Cabozantinib i kombination med atezolizumab för behandling av patienter med lokalt avancerad, metastaserad eller ooperbar binjurebarkcancer

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna
• Ålder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Metastaserande sjukdom eller ooperbar lokalt avancerad sjukdom
• Histologiskt dokumenterat binjurebarkcarcinom
• Obehandlad eller har fått valfritt antal rader av tidigare terapi
• Mätbar sjukdom per RECIST-version (v)1.1
• Förväntad livslängd >= 12 veckor
• Tumörvävnadsprover måste finnas tillgängliga för inlämning innan studiebehandlingen påbörjas. Om inte, gå med på att genomgå biopsi
• Återhämtning till baslinje eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar (AE) är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/uL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Lymfocytantal 0,5 x 10^9/L (500/ml) (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Antal vita blodkroppar >= 2500/uL (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Trombocyter >= 100 000/uL utan transfusion (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L). Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) =< 3 x övre normalgräns (ULN). ALP =< 5 x ULN med dokumenterade benmetastaser (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts sjukdom =< 3 x ULN) (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sek) med Cockcroft-Gaults ekvation (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein =< 1 g (inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Negativt test för humant immunbristvirus (HIV) vid screening, med följande undantag: patienter med ett positivt HIV-test vid screening är kvalificerade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal >= 200/uL och har en odetekterbar viral belastning
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening

• Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV antikroppstest följt av ett negativt HCV ribonukleinsyra (RNA) test vid screening

  • HCV RNA-testet måste utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest
• Effekterna av studieläkemedel på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinna i fertil ålder (FCBP) ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest innan behandlingen påbörjas

• FCBP och män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste gå med på att använda adekvat preventivmedel med en misslyckandefrekvens på < 1 % före studiestart, under hela studiedeltagandet och 5 månader efter avslutad administrering av studieläkemedlet.

  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedelsmetoder
  • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga försökspersoner anses vara i fertil ålder om inte något av följande kriterier är uppfyllt: dokumenterad permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos en kvinna > 45 år av -ålder i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor < 55 år ha en serumfollikelstimulerande [FSH]-nivå > 40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet). Obs: Dokumentation kan omfatta granskning av journaler, medicinska undersökningar eller medicinsk historia intervju per studieplats
• Vilja och förmåga hos försökspersonen att följa schemalagda besök, läkemedelsadministrationsplan, protokollspecificerade laboratorietester, andra studieprocedurer och studierestriktioner
• Bevis på ett personligt undertecknat informerat samtycke som indikerar att försökspersonen är medveten om sjukdomens neoplastiska natur och har informerats om de procedurer som ska följas, terapins experimentella karaktär, alternativ, potentiella risker och obehag, potentiella fördelar och annat relevanta aspekter av studiedeltagande

Exklusions kriterier:

• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen
• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
• Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive immunstimulerande medel eller prövningsmedel) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen
• Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större kirurgi (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser). Försökspersoner med kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom bör inte heller ha någon historia av intrakraniell blödning eller spinal blödning. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen. Om patienten får antikonvulsiv behandling anses dosen vara stabil

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH)
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före första dosen av studiebehandlingen eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab

• Samtidig användning av mitotan

  • Mitotan måste ha avbrutits 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen, med mitotanserumnivå < 2 mg/L om mitotan administrerats inom de senaste 6 månaderna

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling

    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen

      • Patienter med diagnosen tillfällig, subsegmentell lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlade med en stabil dos av tillåten antikoagulering (se uteslutningskriterium #6) under minst 1 vecka före första dos av studiebehandling

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Försökspersonen har bevis på tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp
    • Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen

  • Okontrollerad tumörrelaterad smärta:

    • Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas
    • Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienter bör återhämta sig från effekterna av strålning (se uteslutningskriterier #4 för minsta nödvändiga varaktighet innan försöksregistrering)
    • Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är förknippad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om det är lämpligt före inskrivning

  • Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare)

    • Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna
  • Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)

  • Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

    • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
• Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

  • Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillains syndrom, Guillains syndrom eller multipel skleros med följande undantag:

    • Typ 1-diabetes mellitus på en insulinkur
    • Hypotyreos kräver bara hormonersättning

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

      • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
      • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
      • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna

  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörnekrosfaktor [TNF]-alfamedel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov för systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandling, med följande undantag:

    • Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att huvudprövarebekräftelse har erhållits
    • Patienter som fick mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma eller mitotanassocierad binjurebarksvikt, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller andra orsaker till binjurebarksvikt som är lämpliga för studien
    • Inhalerade, intranasala, intraartikulära eller topikala steroider är tillåtna
  • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling. Akut eller kronisk hepatit B- eller C-infektion, känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom, eller känt positivt test för tuberkulosinfektion där det finns kliniska eller radiografiska bevis på aktiv mykobakteriell infektion
  • Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
  • Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade till studien

  • Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen

    • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur
  • Malabsorptionssyndrom
  • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
  • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
  • Krav på hemodialys eller peritonealdialys
  • Historik om transplantation av fasta organ eller allogena stamceller
  • Känd historia av covid-19 om inte försökspersonen kliniskt har återhämtat sig från sjukdomen minst 30 dagar före första dosen av studiebehandlingen
  • Allvarlig infektion inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation eller någon aktiv infektion som kan påverka patientsäkerheten
• Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Dessutom exkluderas även försökspersoner med en historia av ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. långt QT-syndrom). Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet
• Dräktiga eller ammande honor
• Oförmåga att svälja tabletter eller ovilja eller oförmåga att få intravenös administrering
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna eller historia av allvarliga infusionsrelaterade reaktioner på monoklonala antikroppar. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption är också uteslutna
• Alla andra aktiva maligniteter vid tidpunkten för första dos av studiebehandling eller diagnos av annan malignitet inom 3 år före första dos av studiebehandling som kräver aktiv behandling, med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botats, såsom basal- eller skivepitelhud cancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst
• Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV
• Historik av leptomeningeal sjukdom