Cabozantinib en combinación con atezolizumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de corteza suprarrenal localmente avanzado, metastásico o irresecable

Criterios de inclusión:

• Masculino o femenino
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Enfermedad metastásica o enfermedad localmente avanzada irresecable
• Carcinoma cortical suprarrenal documentado histológicamente
• No tratado o haber recibido cualquier número de líneas de terapia previa.
• Enfermedad medible según RECIST versión (v)1.1
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Las muestras de tejido tumoral deben estar disponibles para su envío antes del inicio del tratamiento del estudio. Si no, acepte someterse a una biopsia.
• Recuperación al valor inicial o =< grado 1 Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos (EA) no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Recuento de linfocitos 0,5 x 10^9/l (500/ml) (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Recuento de glóbulos blancos >= 2500/uL (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100.000/uL sin transfusión (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L). Los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) = <3 x límite superior normal (LSN). FA = < 5 x LSN con metástasis óseas documentadas (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN (para sujetos con enfermedad de Gilbert = < 3 x LSN) (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x el LSN de laboratorio (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h = < 1 g (dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) negativa en el momento de la selección, con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en el momento de la selección son elegibles siempre que se encuentren estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 >= 200/uL y tengan un nivel indetectable. la carga viral
• Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en el momento del cribado

• Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC negativa en la selección

  • La prueba de ARN del VHC debe realizarse en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.
• Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de comenzar el tratamiento.

• FCBP y los hombres tratados o inscritos en este protocolo deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado con una tasa de fracaso <1% antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 5 meses después de completar la administración del fármaco del estudio.

  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Se considera que las mujeres están en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años de edad). -la edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años deben tener un nivel sérico de estimulación del folículo [FSH] > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia). Nota: La documentación puede incluir revisión de registros médicos, exámenes médicos o entrevistas de historial médico por sitio de estudio.
• Voluntad y capacidad del sujeto para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio especificadas por el protocolo, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
• Evidencia de un consentimiento informado firmado personalmente que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental de la terapia, alternativas, riesgos e incomodidades potenciales, beneficios potenciales y otros. aspectos pertinentes de la participación en el estudio

Criterio de exclusión:

• Recepción de cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
• Recepción de cualquier tipo de terapia anticancerígena citotóxica, biológica u otra terapia sistémica (incluidos agentes inmunoestimulantes o agentes en investigación) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes en curso debido a radioterapia previa no son elegibles.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y se mantengan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (por ejemplo, extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los sujetos con metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal tampoco deben tener antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia espinal. Los sujetos deben tener una curación completa de las heridas de una cirugía mayor o menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio. Si el sujeto está recibiendo terapia anticonvulsivante, la dosis se considera estable.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), inhibidor directo del factor Xa, betrixabán o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las directrices locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab

• Uso concomitante de mitotano

  • El mitotano debe haberse discontinuado 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, con un nivel sérico de mitotano < 2 mg/l si el mitotano se administró en los últimos 6 meses.

• El sujeto tiene una enfermedad reciente, intercurrente o significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo

    • Accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

      • Los sujetos con un diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentaria incidental o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses se permiten si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión n.° 6) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal, enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del conducto biliar común, o Obstrucción de la salida gástrica
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Dolor no controlado relacionado con el tumor:

    • Los pacientes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
    • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación (consulte el criterio de exclusión n.° 4 para conocer la duración mínima requerida antes de la inscripción en el ensayo)
    • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para la terapia locorregional, si corresponde, antes de la inscripción.

  • Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

    • Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX)
  • Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/l, calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > LSN)

  • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.

    • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativa de > 0,5 cucharadita (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
• Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían una participación segura en el estudio.

  • Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré. , o esclerosis múltiple con las siguientes excepciones:

    • Diabetes mellitus tipo 1 en régimen de insulina
    • Hipotiroidismo que sólo requiere reemplazo hormonal

    • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

      • La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
      • La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
      • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

  • Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes del factor de necrosis antitumoral [TNF]-alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad. para medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
    • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma o insuficiencia suprarrenal asociada al mitotano, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática u otras causas de insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
    • Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos.
  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Infección aguda o crónica por hepatitis B o C, enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o prueba positiva conocida para infección por tuberculosis donde hay evidencia clínica o radiográfica de infección micobacteriana activa.
  • Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

  • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.

    • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza
  • Síndrome de malabsorción
  • Hipotiroidismo descompensado/sintomático
  • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C)
  • Requisito de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  • Historia de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas
  • Historia conocida de COVID-19 a menos que el sujeto se haya recuperado clínicamente de la enfermedad al menos 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una curación completa de las heridas de una cirugía mayor o menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes en curso debido a una cirugía previa no son elegibles.
• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF)> 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Además, también se excluyen los sujetos con antecedentes de factores de riesgo adicionales de torsades de pointes (p. ej., síndrome de QT largo). Nota: Si un único ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF. para determinar la elegibilidad
• Hembras gestantes o lactantes
• Incapacidad para tragar tabletas o falta de voluntad o incapacidad para recibir administración intravenosa.
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio o antecedentes de reacciones graves relacionadas con la infusión de anticuerpos monoclonales. También se excluyen los sujetos con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Laponia o malabsorción de glucosa-galactosa.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera tratamiento activo, excepto los cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como la piel de células basales o escamosas. Cáncer, cáncer superficial de vejiga o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Historia de enfermedad leptomeníngea.