Kabotsantinibi yhdistelmänä atetsolitsumabin kanssa sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on paikallisesti edennyt, metastaattinen tai ei-leikkauksellinen lisämunuaiskuoren syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies vai nainen
• Ikä >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Metastaattinen sairaus tai paikallisesti edennyt sairaus, jota ei voida leikata
• Histologisesti dokumentoitu lisämunuaiskuoren karsinooma
• Hoitamaton tai saanut useita aiempaa hoitoa
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST-version mukaan (v)1.1
• Elinajanodote >= 12 viikkoa
• Kasvainkudosnäytteitä on oltava saatavilla toimitettaviksi ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos ei, suostu biopsiaan
• Toipuminen lähtötasoon tai = < asteen 1 yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) v5 aikaisempaan hoitoon liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Lymfosyyttien määrä 0,5 x 10^9/l (500/ml) (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Valkosolujen määrä >= 2500/uL (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Verihiutaleet >= 100 000/uL ilman verensiirtoa (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (>= 90 g/l). Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) = < 3 x normaalin yläraja (ULN). ALP = < 5 x ULN ja dokumentoituja luumetastaaseja (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti = < 3 x ULN) (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin albumiini >= 2,8 g/dl (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x laboratorion ULN (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini = < 1 g (28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Negatiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, CD4-arvo on >= 200/ul ja heillä on havaittamaton viruskuorma
• Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa

• Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-ribonukleiinihappotesti (RNA) seulonnassa

  • HCV-RNA-testi on tehtävä potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti
• Tutkimuslääkkeiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevalla naisella (FCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti ennen hoidon aloittamista

• FCBP:n ja tähän protokollaan kuuluvien tai hoidettujen miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 5 kuukautta tutkimuslääkkeen annon päättymisen jälkeen.

  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä
  • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naishenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista kriteereistä täyty: dokumentoitu pysyvä sterilointi (kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen munanpoisto) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella -ikä ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloiva [FSH]-taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi). Huomautus: Dokumentaatio voi sisältää potilastietojen tarkastelun, lääkärintarkastukset tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikkakohtaisesti
• Tutkittavan halukkuus ja kyky noudattaa määrättyjä käyntejä, lääkkeenantosuunnitelmaa, protokollakohtaisia ​​laboratoriotutkimuksia, muita tutkimustoimenpiteitä ja opiskelurajoituksia
• Todiste henkilökohtaisesti allekirjoitetusta tietoisesta suostumuksesta, joka osoittaa, että tutkittava on tietoinen taudin neoplastisesta luonteesta ja hänelle on kerrottu noudatettavista toimenpiteistä, hoidon kokeellisesta luonteesta, vaihtoehdoista, mahdollisista riskeistä ja epämukavuudesta, mahdollisista hyödyistä ja muista opintoihin osallistumisen kannalta oleelliset näkökohdat

Poissulkemiskriteerit:

• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanottaminen (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
• Minkä tahansa tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien immunostimulaattorit tai tutkimusaineet) vastaanotto 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Potilailla, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai kallon epiduraalisairaus, ei myöskään saa olla aiemmin esiintynyt kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana. Jos henkilö saa kouristuksia estävää hoitoa, annosta pidetään vakaana

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tunnettuja aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakoiminen atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen

• Samanaikainen mitotaanin käyttö

  • Mitotaanin käyttö on täytynyt lopettaa 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ja mitotaanin seerumipitoisuus on < 2 mg/l, jos mitotaania on annettu viimeisen 6 kuukauden aikana

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt
    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta

    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

      • Potilaat, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotukos (DVT) 6 kuukauden kuluessa, ovat sallittuja, jos he ovat vakaat, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (katso poissulkemiskriteeri 6) vähintään 1 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavataudista, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeen tulehduksesta, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos
    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu:

    • Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan
    • Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaat tulee toipua säteilyn vaikutuksista (katso poissulkemiskriteerit #4 vähimmäisvaatimuksen keston osalta ennen tutkimukseen ilmoittautumista)
    • Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun yhteydessä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen osallistumista

  • Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin)

    • Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja
  • Hallitsematon tai oireinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)

  • Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)

    • Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
• Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

  • Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

    • Tyypin 1 diabetes mellitus insuliinihoidolla
    • Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta

    • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

      • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
      • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
      • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana

  • Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijä [TNF]-alfa-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tarpeen ennakointia systeemisille immunosuppressiivisille lääkkeille tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen saatuaan.
    • Potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai mitotaaniin liittyvään lisämunuaisen vajaatoimintaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattiseen hypotensioon tai muihin lisämunuaisten vajaatoiminnan syihin
    • Inhaloitavat, nenänsisäiset, nivelensisäiset tai paikalliset steroidit ovat sallittuja
  • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Akuutti tai krooninen B- tai C-hepatiitti-infektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) tai tunnettu positiivinen tuberkuloosi-infektiotesti, jos aktiivisesta mykobakteeri-infektiosta on kliinisiä tai radiografisia todisteita
  • Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen

  • Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksen yhteydessä

    • Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
  • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma
  • Imeytymishäiriö
  • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
  • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
  • Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve
  • Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen kantasolusiirto
  • Tunnettu COVID-19-sairaushistoria, ellei koehenkilö ole kliinisesti parantunut taudista vähintään 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka saattaa vaikuttaa potilasturvallisuuteen
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Lisäksi poissuljetaan henkilöt, joilla on aiemmin esiintynyt muita torsades de pointes -riskitekijöitä (esim. pitkän QT-oireyhtymä). Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Kyvyttömyys niellä tabletteja tai haluttomuus tai kyvyttömyys saada IV-antoa
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitoformulaatioiden aineosille tai aiemmat vakavat infuusioon liittyvät reaktiot monoklonaalisille vasta-aineille. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, eivät myöskään kuulu tähän.
• Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteeliiho syöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ
• Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla
• Leptomeningeaalisen sairauden historia