Cabozantinib in combinazione con atezolizumab per il trattamento di pazienti con cancro della corticale surrenale localmente avanzato, metastatico o non resecabile

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Malattia metastatica o malattia localmente avanzata non resecabile
• Carcinoma corticale surrenale documentato istologicamente
• Non trattato o aver ricevuto un numero qualsiasi di linee di terapia precedente
• Malattia misurabile secondo la versione RECIST (v)1.1
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• I campioni di tessuto tumorale devono essere disponibili per la presentazione prima dell'inizio del trattamento in studio. In caso contrario, accetta di sottoporsi a biopsia
• Recupero al basale o =< grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi (AE) siano clinicamente non significativi e/o stabili con terapia di supporto
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Conta dei linfociti 0,5 x 10^9/L (500/ml) (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Conta dei globuli bianchi >= 2500/μL (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/μL senza trasfusione (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L). I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) = < 3 volte il limite superiore della norma (ULN). ALP =< 5 x ULN con metastasi ossee documentate (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (per i soggetti con malattia di Gilbert =< 3 x ULN) (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Albumina sierica >= 2,8 g/dl (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 volte l'ULN di laboratorio (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), o proteine ​​nelle urine delle 24 ore =< 1 g (entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening, con la seguente eccezione: i pazienti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili con la terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 >= 200/uL e abbiano un test non rilevabile carica virale
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening

• Test degli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test degli anticorpi dell'HCV positivo seguito da un test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV negativo allo screening

  • Il test dell'HCV RNA deve essere eseguito per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo
• Gli effetti dei farmaci in studio sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo prima di iniziare la terapia

• La FCBP e gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata con un tasso di fallimento < 1% prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 5 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio.

  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, di ovulazione, sintotermici o postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati
  • Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere incinte allo screening. I soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non venga soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna di età > 45 anni). -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età < 55 anni devono avere un livello sierico follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, degli esami medici o un colloquio sull'anamnesi per sede di studio
• Disponibilità e capacità del soggetto di conformarsi alle visite programmate, al piano di somministrazione del farmaco, ai test di laboratorio specificati nel protocollo, ad altre procedure di studio e alle restrizioni dello studio
• Evidenza di un consenso informato firmato personalmente indicante che il soggetto è consapevole della natura neoplastica della malattia ed è stato informato sulle procedure da seguire, sulla natura sperimentale della terapia, sulle alternative, sui potenziali rischi e disagi, sui potenziali benefici e altro aspetti pertinenti della partecipazione allo studio

Criteri di esclusione:

• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccola molecola (incluso l'inibitore sperimentale della chinasi) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Precedente trattamento con agonisti del CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia citotossica, biologica o altra terapia antitumorale sistemica (compresi agenti immunostimolanti o agenti sperimentali) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da una precedente radioterapia non sono idonei
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo gravi intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). I soggetti con metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale non dovrebbero inoltre avere una storia di emorragia intracranica o emorragia spinale. I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio. Se il soggetto sta ricevendo una terapia anticonvulsivante, la dose è considerata stabile

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), betrixaban inibitore diretto del fattore Xa o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti ammessi sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e di eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative derivanti dal regime anticoagulante o del tumore
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab

• Uso concomitante di mitotano

  • Il mitotano deve essere stato interrotto 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, con livelli sierici di mitotano < 2 mg/l se il mitotano è stato somministrato negli ultimi 6 mesi

• Il soggetto presenta una malattia incontrollata, significativa, intercorrente o recente, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi
    • Ipertensione non controllata definita come pressione sanguigna sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale

    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio

      • I soggetti con diagnosi di embolia polmonare (EP) incidentale e subsegmentale o di trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere criterio di esclusione n. 6) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio

  • Patologie gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto presenta evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad esempio, morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio

  • Dolore incontrollato correlato al tumore:

    • I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile al momento dell'ingresso nello studio
    • Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere guariti dagli effetti delle radiazioni (vedere il criterio di esclusione n. 4 per la durata minima richiesta prima dell'arruolamento nello studio)
    • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate a compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriato, prima dell'arruolamento

  • Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

    • Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX).
  • Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

  • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace

    • È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significative di > 0,5 cucchiaino (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Lesioni polmonari cavitanti o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
• Lesioni che invadono o inglobano i vasi sanguigni principali

• Altri disturbi clinicamente significativi che potrebbero precludere una partecipazione sicura allo studio.

  • Malattia autoimmune attiva o pregressa o deficienza immunitaria, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla con le seguenti eccezioni:

    • Diabete mellito di tipo 1 in regime insulinico
    • Ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale

    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
      • Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

  • Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-tumor necrosis factor [TNF]-alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o dell'anticipazione della necessità per farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio dopo aver ottenuto la conferma dello sperimentatore principale
    • Sono idonei allo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o insufficienza surrenalica associata al mitotano o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o altre cause di insufficienza surrenalica
    • Sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare o topica
  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. Infezione acuta o cronica da epatite B o C, malattia nota correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o test positivo noto per l'infezione da tubercolosi in cui vi è evidenza clinica o radiografica di un'infezione micobatterica attiva
  • Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
  • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio

  • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace

    • È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
  • Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce
  • Sindrome da malassorbimento
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
  • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale
  • Storia di trapianto di organo solido o di cellule staminali allogeniche
  • Storia nota di COVID-19 a meno che il soggetto non sia guarito clinicamente dalla malattia almeno 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe influire sulla sicurezza del paziente
• Intervento chirurgico maggiore (ad es. nefrectomia laparoscopica, intervento chirurgico gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da un precedente intervento chirurgico non sono idonei
• Intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Inoltre, sono esclusi anche i soggetti con una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, sindrome del QT lungo). Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ECG aggiuntivi a intervalli di circa 3 minuti entro 30 minuti dall'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per il QTcF per determinare l'idoneità
• Femmine in gravidanza o in allattamento
• Incapacità di deglutire le compresse o riluttanza o incapacità a ricevere la somministrazione endovenosa
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio o storia di gravi reazioni correlate all'infusione agli anticorpi monoclonali. Sono esclusi anche i soggetti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio.
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle basocellulare o a cellule squamose cancro, cancro superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella
• Trattamento attuale con terapia antivirale per l'HBV
• Storia della malattia leptomeningea