Cabozantinibe em combinação com atezolizumabe para o tratamento de pacientes com câncer cortical adrenal localmente avançado, metastático ou irressecável

Critério de inclusão:

• Macho ou fêmea
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Doença metastática ou doença localmente avançada irressecável
• Carcinoma cortical adrenal documentado histologicamente
• Não tratado ou tendo recebido qualquer número de linhas de terapia anterior
• Doença mensurável por versão RECIST (v)1.1
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Amostras de tecido tumoral devem estar disponíveis para envio antes do início do tratamento do estudo. Se não, concorde em se submeter à biópsia
• Recuperação para a linha de base ou =<grau 1 Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que o(s) evento(s) adverso(s) seja(m) clinicamente não significativo(s) e/ou estável(s) em terapia de suporte
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Contagem de linfócitos 0,5 x 10^9/L (500/mL) (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Contagem de glóbulos brancos >= 2.500/uL (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/uL sem transfusão (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L). Os pacientes podem receber transfusão para atender a este critério (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) =<3 x limite superior do normal (LSN). ALP =<5 x LSN com metástases ósseas documentadas (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert =<3 x LSN) (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Albumina sérica >= 2,8 g/dl (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x o LSN laboratorial (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada >= 40mL/min (>= 0,675mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Proporção proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) ou proteína na urina de 24 horas =< 1 g (dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem, com a seguinte exceção: pacientes com teste positivo para HIV na triagem são elegíveis, desde que estejam estáveis ​​na terapia antirretroviral, tenham uma contagem de CD4 >= 200/uL e tenham uma contagem indetectável. carga viral
• Teste negativo do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem

• Teste negativo de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) na triagem, ou teste positivo de anticorpos contra o HCV seguido por um teste negativo de ácido ribonucleico (RNA) do HCV na triagem

  • O teste de RNA do HCV deve ser realizado para pacientes com teste de anticorpos do HCV positivo
• Os efeitos dos medicamentos do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina antes de iniciar a terapia.

• FCBP e homens tratados ou inscritos neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada com uma taxa de falha <1% antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 5 meses após a conclusão da administração do medicamento em estudo.

  • Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, de ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação) e a abstinência não são métodos contraceptivos adequados
  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas no momento da triagem. As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou status de pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorreia em uma mulher > 45 anos de idade). -idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos de idade devem ter um nível sérico de folículo estimulante [FSH] > 40 mUI/mL para confirmar a menopausa). Nota: A documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo
• Disposição e capacidade do sujeito para cumprir as visitas agendadas, plano de administração de medicamentos, testes laboratoriais especificados pelo protocolo, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo
• Evidência de um consentimento informado assinado pessoalmente, indicando que o sujeito está ciente da natureza neoplásica da doença e foi informado dos procedimentos a serem seguidos, da natureza experimental da terapia, alternativas, riscos e desconfortos potenciais, benefícios potenciais e outros aspectos pertinentes da participação no estudo

Critério de exclusão:

• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de pontos de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Recebimento de qualquer tipo de terapia anticâncer citotóxica, biológica ou outra terapia sistêmica anticâncer (incluindo agentes imunoestimulantes ou agentes investigacionais) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Radioterapia para metástases ósseas dentro de 2 semanas ou qualquer outra radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações contínuas clinicamente relevantes de radioterapia anterior não são elegíveis
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento grave cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana também não devem ter histórico de hemorragia intracraniana ou hemorragia espinhal. Os indivíduos devem ter cicatrização completa de feridas de cirurgia de grande porte ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo. Se o sujeito estiver recebendo terapia anticonvulsivante, a dose é considerada estável

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixas doses para proteção cardiovascular (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixas doses
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo, sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou o tumor
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe

• Uso concomitante de mitotano

  • O mitotano deve ter sido descontinuado 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, com nível sérico de mitotano < 2 mg/L se o mitotano for administrado nos últimos 6 meses

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina de peito instável, arritmias cardíacas graves
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal

    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • Indivíduos com diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentar incidental ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (ver critério de exclusão nº 6) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum, ou obstrução da saída gástrica
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Dor não controlada relacionada ao tumor:

    • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo
    • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação (ver critério de exclusão nº 4 para a duração mínima necessária antes da inscrição no estudo)
    • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com crescimento adicional (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição

  • Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente)

    • Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos
  • Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

  • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada (TC) de tórax

    • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Hematúria, hematêmese ou hemoptise clinicamente significativa de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) nas 12 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
• Lesões pulmonares cavitantes ou manifestação conhecida de doença endotraqueal ou endobrônquica
• Lesões invadindo ou envolvendo quaisquer vasos sanguíneos importantes

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  • Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla com as seguintes exceções:

    • Diabetes mellitus tipo 1 em regime de insulina
    • Hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

      • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
      • A doença está bem controlada no início e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
      • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que necessitem de psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses

  • Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]-alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade para medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador principal ter sido obtida
    • Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma ou insuficiência adrenal associada ao mitotano, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou outras causas de insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo
    • Esteroides inalados, intranasais, intra-articulares ou tópicos são permitidos
  • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico. Infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C, doença conhecida relacionada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou teste positivo conhecido para infecção por tuberculose quando houver evidência clínica ou radiográfica de infecção micobacteriana ativa
  • Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo
  • Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo

  • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por medicamentos, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na triagem por tomografia computadorizada de tórax

    • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza
  • Síndrome de má absorção
  • Hipotireoidismo descompensado/sintomático
  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
  • Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal
  • História de transplante de órgão sólido ou células-tronco alogênicas
  • História conhecida de COVID-19, a menos que o sujeito tenha se recuperado clinicamente da doença pelo menos 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa de feridas de cirurgia de grande porte ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações contínuas clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Além disso, indivíduos com histórico de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, síndrome do QT longo) também são excluídos. Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 minutos devem ser realizados dentro de 30 minutos após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Incapacidade de engolir comprimidos ou falta de vontade ou incapacidade de receber administração intravenosa
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo ou histórico de reações graves relacionadas à infusão a anticorpos monoclonais. Indivíduos com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose também estão excluídos
• Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade nos 3 anos anteriores à primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que tenham sido aparentemente curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama
• Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
• História de doença leptomeníngea