局所進行性、転移性、または切除不能な副腎皮質がん患者の治療のためのカボザンチニブとアテゾリズマブの併用

包含基準:

• 男性か女性
• 年齢 >= 18 歳
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• 転移性疾患または切除不能な局所進行性疾患
• 組織学的に記録された副腎皮質癌
• 未治療、または以前に何回かの治療を受けている
• RECIST バージョン (v)1.1 ごとに測定可能な疾患
• 平均余命 >= 12週間
• 腫瘍組織サンプルは、研究治療の開始前に提出できるようにする必要があります。 そうでない場合は、生検を受けることに同意する
• 有害事象（AE）が臨床的に有意ではない、および/または支持療法で安定している場合を除き、以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1未満の有害事象共通用語基準（CTCAE）v5までの回復。
• 顆粒球コロニー刺激因子のサポートなしの好中球絶対数（ANC）>= 1500/uL（治験治療の初回投与前28日以内）
• リンパ球数 0.5 x 10^9/L (500/mL) (治験薬の初回投与前 28 日以内)
• 白血球数 >= 2500/uL (治験治療の初回投与前28日以内)
• 輸血なしの血小板>= 100,000/uL（治験治療の初回投与前28日以内）
• ヘモグロビン >= 9 g/dL (>= 90 g/L)。 患者はこの基準を満たすために輸血を受けることができる（治験治療の初回投与前28日以内）。
• アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、およびアルカリ ホスファターゼ (ALP) =< 3 x 正常値の上限 (ULN)。 ALP =< 5 x ULNで骨転移が確認されている（治験治療の初回投与前28日以内）
• 総ビリルビン =< 1.5 x ULN (ギルバート病の被験者の場合 =< 3 x ULN) (治験治療の初回投与前28日以内)
• 血清アルブミン >= 2.8 g/dl (治験治療の初回投与前28日以内)
• プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）検査< 1.3 x 臨床検査ULN（研究治療の初回投与前28日以内）
• 血清クレアチニン = < 1.5 x ULN、またはCockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス >= 40mL/分 (>= 0.675mL/秒) (治験治療の初回投与前28日以内)
• 尿タンパク質/クレアチニン比（UPCR）=< 1 mg/mg（=< 113.2 mg/mmol）、または24時間尿タンパク質=< 1 g（治験治療の初回投与前28日以内）
• スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 検査が陰性。ただし、次の例外があります。スクリーニング時に HIV 検査が陽性の患者は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4 数が 200/μL 以上で、検出不能なウイルス検査がある場合に限り適格となります。ウイルス量
• スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性

• スクリーニング時の C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体検査が陰性、またはスクリーニング時の HCV 抗体検査陽性後に HCV リボ核酸 (RNA) 検査が陰性

  • HCV RNA 検査は、HCV 抗体検査が陽性の患者に対して実施する必要があります。
• 発育中のヒト胎児に対する治験薬の影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性 (FCBP) は、治療を開始する前に血清または尿の妊娠検査が陰性である必要があります。

• FCBPおよびこのプロトコールで治療または登録された男性は、治験参加前、治験参加期間中、および治験薬投与完了後5ヶ月間、失敗率1%未満で適切な避妊を行うことに同意しなければならない。

  • 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊具、銅製子宮内避妊具などがあります。
  • 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）や離脱は適切な避妊方法ではありません。
  • 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性被験者はスクリーニング時に妊娠していてはなりません。 女性対象は、以下の基準のいずれかが満たされない限り、妊娠の可能性があるとみなされる：永久不妊手術（子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術）が文書化されている、または文書化された閉経後の状態（45歳以上の女性の12か月の無月経と定義される）。 - 他の生物学的または生理学的原因がない場合の年齢。 さらに、55 歳未満の女性は、閉経を確認するために血清卵胞刺激 [FSH] レベルが 40 mIU/mL を超えていなければなりません)。 注: 文書には、研究施設ごとの医療記録、健康診断、または病歴面接のレビューが含まれる場合があります。
• 予定された訪問、薬剤投与計画、プロトコールに指定された臨床検査、その他の研究手順、および研究制限に従う被験者の意欲と能力
• 対象者が疾患の腫瘍性の性質を認識しており、従うべき手順、治療の実験的性質、代替案、潜在的なリスクと不快感、潜在的な利益などについて知らされていることを示す、個人的に署名されたインフォームドコンセントの証拠研究参加の関連側面

除外基準:

• -治験治療の初回投与前の2週間以内に、あらゆる種類の小分子キナーゼ阻害剤（治験中のキナーゼ阻害剤を含む）を投与された患者
• -CD137アゴニストまたは抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1治療用抗体を含む免疫チェックポイント阻害療法による治療歴がある
• -治験治療の最初の投与前の4週間または薬物の5半減期（いずれか長い方）以内に、あらゆる種類の細胞傷害性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法（免疫刺激薬または治験薬を含む）を受けた患者
• -治験治療の最初の投与前2週間以内に骨転移に対する放射線療法、または4週間以内に他の放射線療法。 -治験治療の初回投与前の6週間以内に放射性核種による全身治療。 以前の放射線療法による臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は対象外
• -放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患があり、放射線療法後の最初の治験治療の投与前の少なくとも4週間、または重大な治療後の最初の治験治療の少なくとも4週間前に安定している手術（例、脳転移の切除または生検）。 既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患を有する被験者は、頭蓋内出血または脊髄出血の病歴もあってはならない。 被験者は、治験治療の初回投与前に、大手術または軽度の手術による創傷が完全に治癒していなければなりません。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、治験治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていなければなりません。 被験者が抗けいれん療法を受けている場合、用量は安定しているとみなされる

• クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリン（現地の該当するガイドラインによる）および低用量の低分子量ヘパリン（LMWH）の予防的使用
  • -既知の脳転移がなく、臨床的に重大な出血性合併症がなく、治験治療の初回投与前に少なくとも1週間抗凝固剤を安定用量で服用している被験者を対象とした治療用量のLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバーロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固療法抗凝固療法または腫瘍
• -治験治療の最初の投与前の30日以内、またはアテゾリズマブ治療中にそのようなワクチンの必要性が予測される、またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内の弱毒生ワクチンの投与

• ミトタンの併用

  • 過去6か月以内にミトタンを投与した場合、ミトタン血清濃度が2 mg/L未満で、試験治療の初回投与の28日前にミトタンを中止しなければならない

• 対象者は、以下の症状を含むがこれらに限定されない、制御不能な重大な併発疾患または最近の疾患を患っている：

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈
    • コントロールされていない高血圧は、最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期血圧（BP）> 140 mm Hg または拡張期> 90 mm Hg が持続することとして定義されます。

    • -治験治療の初回投与前6か月以内に脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、その他の虚血性事象、または血栓塞栓性事象（深部静脈血栓症、肺塞栓症など）を発症した患者

      • 6 か月以内に偶発性亜分節性肺塞栓症 (PE) または深部静脈血栓症 (DVT) と診断された対象は、症状が安定しており、無症候性であり、安定用量の許可された抗凝固薬 (除外基準 #6 を参照) で少なくとも 1 日間治療されている場合に許可されます。研究治療の初回投与の 1 週間前

  • 穿孔または瘻孔形成の高いリスクに関連するものを含む胃腸 (GI) 疾患:

    • 対象者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠がある、または胃出口閉塞
    • -治験治療の最初の投与前6か月以内に腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。 注: 治験治療の初回投与前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。

  • 制御不能な腫瘍関連の痛み:

    • 鎮痛剤を必要とする患者は、研究開始時に安定した処方を受けていなければなりません
    • 緩和放射線療法の対象となる症候性病変（例、骨転移、または神経衝突を引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復している必要があります（治験登録前の最小限必要な期間については除外基準 #4 を参照）
    • さらなる成長に伴って機能的欠陥または難治性の痛みを引き起こす可能性が高い無症候性の転移病変（例、現在脊髄圧迫と関連していない硬膜外転移）は、登録前に適切であれば局所領域療法を考慮する必要があります。

  • 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水を繰り返し排液処置（月に1回以上の頻度）を必要とする場合

    • カテーテル（PleurX など）を留置している患者は許可されます
  • 制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム > 1.5 mmol/L、カルシウム > 12 mg/dL、または修正血清カルシウム > ULN）

  • -特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠

    • 放射線分野における放射線肺炎（線維症）の病歴は許可されます
• -治験薬の初回投与前12週間以内に、臨床的に重大な血尿、吐血、または小さじ0.5ml（2.5ml）を超える赤血球の喀血、またはその他の重大な出血（例：肺出血）の病歴
• 空洞性肺病変、または既知の気管内または気管支内疾患の症状
• 主要な血管に浸潤している、または主要な血管を覆っている病変

• 安全な研究への参加を妨げるその他の臨床的に重大な障害。

  • 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または既往歴、または多発性硬化症ですが、次の例外があります。

    • インスリン療法中の1型糖尿病
    • ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症

    • 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（たとえば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下の条件をすべて満たす限り、研究の対象となります。

      • 発疹は体表面積の 10% 未満を覆わなければなりません
      • 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみが必要です
      • 過去 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 線照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない

  • -治験治療開始前2週間以内の全身免疫抑制剤（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子[TNF]-α剤を含むがこれらに限定されない）による治療、または必要が予想される場合研究治療中の全身性免疫抑制剤の投与については、以下の例外を除きます。

    • 急性の低用量の全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、主任研究者の確認が得られた後、研究の参加資格がある。
    • ミネラロコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息またはミトタン関連副腎不全に対するコルチコステロイド、あるいは起立性低血圧やその他の副腎機能不全の原因に対する低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者が研究の対象となる。
    • 吸入、鼻腔内、関節内、または局所ステロイドの使用は許可されています
  • 全身治療を必要とする活動性感染症。 急性または慢性のB型肝炎またはC型肝炎感染、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患、または活動性マイコバクテリア感染の臨床的またはX線写真による証拠がある結核感染症の既知の陽性検査
  • -治験治療開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療
  • 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は研究の対象となります。

  • -特発性肺線維症、器質化肺炎、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、またはスクリーニング胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠

    • 放射線分野における放射線肺炎（線維症）の病歴は許可されます
  • 重篤な治癒しない創傷/潰瘍/骨折
  • 吸収不良症候群
  • 未代償性/症候性甲状腺機能低下症
  • 中等度から重度の肝障害 (チャイルド・ピュー B または C)
  • 血液透析または腹膜透析の必要性
  • 固形臓器または同種幹細胞移植の病歴
  • -治験治療の初回投与の少なくとも30日前に被験者が臨床的に疾患から回復していない限り、既知のCOVID-19の病歴
  • -治験治療開始前4週間以内の重度感染症（感染症の合併症、菌血症、重度の肺炎、または患者の安全に影響を与える可能性のある活動性感染症による入院を含むがこれらに限定されない）
• -治験治療の初回投与前の2週間以内に大手術（腹腔鏡下腎摘出術、消化管手術、脳転移の除去または生検など）。 -治験治療の初回投与前10日以内に軽度の手術を受けた。 被験者は、治験治療の初回投与前に、大手術または軽度の手術による創傷が完全に治癒していなければなりません。 以前の手術による臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は対象外
• 研究治療の最初の投与前の14日以内に、フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔が心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超えている。 さらに、トルサード・ド・ポワントの追加の危険因子（QT延長症候群など）の既往歴のある被験者も除外されます。 注: 1 回の ECG で絶対値 > 500 ms の QTcF が示された場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で追加の 2 回の ECG を実行する必要があり、QTcF についてはこれら 3 回の連続した結果の平均が使用されます。資格を判断するため
• 妊娠中または授乳中の女性
• 錠剤を飲み込むことができない、または点滴投与を受けることを嫌がるか、または受けることができない
• -治験治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症、またはモノクローナル抗体に対する重度の注入関連反応の病歴。 ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良などのまれな遺伝的問題を抱えている被験者も除外されます。
• -治験治療の初回投与時のその他の活動性悪性腫瘍、または積極的治療を必要とする治験治療の初回投与前3年以内に別の悪性腫瘍と診断された患者（基底細胞または扁平上皮細胞皮膚など、明らかに治癒した局所治癒可能ながんを除く）がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がん
• HBVに対する抗ウイルス療法による現在の治療
• 軟髄膜疾患の病歴