Кабозантиниб в комбинации с атезолизумабом для лечения пациентов с местно-распространенным, метастатическим или неоперабельным раком коры надпочечников

Критерии включения:

• Мужчина или женщина
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2 (Карновский >= 50%)
• Метастатическое заболевание или неоперабельное местнораспространенное заболевание.
• Гистологически подтвержденный рак коры надпочечников
• Не получавшие лечения или получившие любое количество линий предшествующей терапии
• Измеримое заболевание согласно версии RECIST (v)1.1
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Образцы опухолевой ткани должны быть доступны для подачи до начала исследуемого лечения. Если нет, согласитесь на биопсию.
• Восстановление до исходного уровня или =< 1 степени по общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE) v5 от токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ) являются клинически незначимыми и/или стабильными на поддерживающей терапии.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) >= 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Количество лимфоцитов 0,5 x 10^9/л (500/мл) (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Количество лейкоцитов >= 2500/мкл (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл без переливания (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (>= 90 г/л). Пациентам может быть проведено переливание крови в соответствии с этим критерием (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН). ЩФ = < 5 x ВГН при подтвержденных метастазах в костях (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (для субъектов с болезнью Жильбера = < 3 x ВГН) (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тест протромбинового времени (ПВ)/международного нормализованного отношения (МНО) или частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) < 1,3 x лабораторной ВГН (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина > = 40 мл/мин (> = 0,675 мл/сек) с использованием уравнения Кокрофта-Голта (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) = < 1 мг/мг (= < 113,2 мг/ммоль) или белок в суточной моче = < 1 г (в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в программе при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 >= 200/мкл и неопределяемую вирусная нагрузка
• Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге

• Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС при скрининге

  • Тест на РНК ВГС необходимо проводить пациентам с положительным результатом теста на антитела к ВГС.
• Влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине перед началом терапии женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче.

• FCBP и мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, должны согласиться использовать адекватную контрацепцию с частотой неудач < 1% до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после завершения приема исследуемого препарата.

  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермическое или постовуляционное методы) и прекращение беременности не являются адекватными методами контрацепции.
  • Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Женщины детородного возраста не должны быть беременными на момент скрининга. Субъекты женского пола считаются детородными, если не соблюден один из следующих критериев: документально подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет). -возраст при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин < 55 лет уровень фолликулостимулирующего [ФСГ] в сыворотке крови должен быть > 40 мМЕ/мл). Примечание. Документация может включать в себя просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или опрос по истории болезни в зависимости от места проведения исследования.
• Готовность и способность субъекта соблюдать запланированные посещения, план приема лекарств, лабораторные исследования, предусмотренные протоколом, другие процедуры исследования и ограничения исследования.
• Свидетельство лично подписанного информированного согласия, указывающего, что субъект осведомлен о неопластической природе заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных рисках и дискомфортах, потенциальных преимуществах и других соответствующие аспекты участия в исследовании

Критерий исключения:

• Прием любого типа низкомолекулярного ингибитора киназы (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Предварительное лечение агонистами CD137 или терапией, блокирующей иммунные контрольные точки, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Прием любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противораковой терапии (включая иммуностимулирующие агенты или исследуемые агенты) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) перед первой дозой исследуемого препарата.
• Лучевая терапия при костных метастазах в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями в результате предшествующей лучевой терапии не имеют права на участие в программе.
• Известные метастазы в головной мозг или краниально-эпидуральное заболевание, если не проводится адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильность в течение как минимум 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или как минимум за 4 недели до приема первой дозы исследуемого препарата после серьезного хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов головного мозга). У субъектов с известными метастазами в головной мозг или краниально-эпидуральным заболеванием также не должно быть в анамнезе внутричерепных или спинальных кровоизлияний. Перед первой дозой исследуемого препарата у субъектов должно быть полное заживление ран после крупной или небольшой операции. Субъекты, отвечающие критериям участия, должны иметь бессимптомное неврологическое состояние и не лечиться кортикостероидами на момент приема первой дозы исследуемого препарата. Если субъект получает противосудорожную терапию, доза считается стабильной.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия кумариновыми препаратами (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются следующие:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с местными применимыми рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянтов с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые принимают стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели перед первой дозой исследуемого препарата, без клинически значимых геморрагических осложнений, вызванных режим антикоагуляции или опухоль
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или ожидание необходимости введения такой вакцины во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.

• Одновременное применение митотана

  • Митотан должен быть отменен за 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата при уровне митотана в сыворотке < 2 мг/л, если митотан применялся в течение последних 6 месяцев.

• У субъекта имеется неконтролируемое, серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата

      • Субъекты с диагнозом случайной субсегментарной легочной эмболии (ЛЭ) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенного антикоагулянта (см. критерий исключения № 6) в течение как минимум 1 за неделю до первой дозы исследуемого препарата

  • Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта имеются признаки поражения опухолью желудочно-кишечного тракта, активной язвенной болезни, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона), дивертикулита, холецистита, симптоматического холангита или аппендицита, острого панкреатита, острой обструкции протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка
    • Брюшной свищ, перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой исследуемого препарата.

  • Неконтролируемая боль, связанная с опухолью:

    • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.
    • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие поражение нервов), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны восстановиться после воздействия радиации (см. критерии исключения № 4, чтобы узнать минимальную необходимую продолжительность до включения в исследование).
    • Бессимптомные метастатические поражения, которые с большой вероятностью могут вызвать функциональный дефицит или некупируемую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), следует рассматривать для локо-регионарной терапии, если это необходимо, до включения в исследование.

  • Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторных процедур дренирования (один раз в месяц или чаще)

    • Пациентам с постоянными катетерами (например, PleurX) разрешено
  • Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН)

  • Идиопатический фиброз легких в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

    • Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в радиационном поле (фиброз).
• Клинически значимая гематурия, рвота с кровью или кровохарканье объемом > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другие случаи значительного кровотечения в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Кавитирующие поражения легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
• Поражения, проникающие в крупные кровеносные сосуды или покрывающие их.

• Другие клинически значимые расстройства, которые могут препятствовать безопасному участию в исследовании.

  • Активное или в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

    • Сахарный диабет 1 типа на инсулинотерапии
    • Гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии

    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
      • В течение предыдущих 12 месяцев не возникало острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов.

  • Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [TNF]-альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или при ожидании необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

    • Пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48-часовой курс кортикостероидов при аллергии на контраст) имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения от главного исследователя.
    • В исследовании могут участвовать пациенты, которые получали минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астме или митотан-ассоциированной надпочечниковой недостаточности, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или других причинах надпочечниковой недостаточности.
    • Разрешены ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные или местные стероиды.
  • Активная инфекция, требующая системного лечения. Острая или хроническая инфекция гепатита B или C, известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или известный положительный тест на туберкулезную инфекцию при наличии клинических или рентгенологических признаков активной микобактериальной инфекции.
  • Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
  • Пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

  • Идиопатический фиброз легких в анамнезе, организующаяся пневмония, лекарственный пневмонит, идиопатический пневмонит или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки

    • Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в радиационном поле (фиброз).
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
  • Синдром мальабсорбции
  • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз
  • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (класс B или C по Чайлд-Пью)
  • Потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе
  • История трансплантации паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток
  • Известная история COVID-19, за исключением случаев, когда субъект клинически выздоровел от заболевания по крайней мере за 30 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
  • Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.
• Крупное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головном мозге) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Незначительные операции в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Перед первой дозой исследуемого препарата у субъектов должно быть полное заживление ран после крупной или небольшой операции. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями в результате предшествующей операции не имеют права на участие в программе.
• Корректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Кроме того, из исследования также исключаются субъекты, у которых в анамнезе имеются дополнительные факторы риска развития трепетания-мерцания-мерцания (например, синдром удлиненного интервала QT). Примечание. Если одна ЭКГ показывает QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалом примерно 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее из этих трех последовательных результатов для QTcF. чтобы определить право на участие
• Беременные или кормящие женщины
• Невозможность глотать таблетки или нежелание или невозможность внутривенного введения.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм или тяжелые инфузионные реакции на моноклональные антитела в анамнезе. Также исключаются субъекты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
• Любое другое активное злокачественное новообразование на момент приема первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до приема первой дозы исследуемого препарата, требующего активного лечения, за исключением местно излечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. рак, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы
• Современное лечение гепатита В с помощью противовирусной терапии
• История лептоменингеальной болезни