Cabozantinib v kombinaci s atezolizumabem k léčbě pacientů s lokálně pokročilým, metastatickým nebo neresekovatelným karcinomem kůry nadledvin

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena
• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Metastatické onemocnění nebo neresekovatelné lokálně pokročilé onemocnění
• Histologicky dokumentovaný karcinom kůry nadledvin
• Neléčené nebo po předchozí léčbě jakýmkoli počtem linií
• Měřitelná nemoc podle verze RECIST (v)1.1
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Vzorky nádorové tkáně musí být k dispozici pro předložení před zahájením studijní léčby. Pokud ne, souhlaste s biopsií
• Zotavení na výchozí stav nebo =< stupeň 1 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou nežádoucí účinky (AE) klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (do 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Počet lymfocytů 0,5 x 10^9/l (500/ml) (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Počet bílých krvinek >= 2500/ul (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/ul bez transfuze (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l). Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium (do 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) =< 3 x horní hranice normy (ULN). ALP =< 5 x ULN s prokázanými kostními metastázami (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou = < 3 x ULN) (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x laboratorní ULN (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) podle Cockcroft-Gaultovy rovnice (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) nebo protein v moči za 24 hodin =< 1 g (během 28 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu, s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 >= 200/ul a mají nedetekovatelný virová nálož
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

• Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) při screeningu

  • Test HCV RNA musí být proveden u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV
• Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí mít žena ve fertilním věku (FCBP) před zahájením léčby negativní těhotenský test v séru nebo moči.

• FCBP a muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce s mírou selhání < 1 % před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 5 měsíců po dokončení podávání studijního léku.

  • Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce
  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let -stáří při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy ve věku < 55 let hladinu sérového folikuly stimulujícího [FSH] > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo pohovor s anamnézou podle místa studie
• Ochota a schopnost subjektu dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy specifikované protokolem, další studijní postupy a omezení studie
• Doklad o osobně podepsaném informovaném souhlasu, který naznačuje, že subjekt si je vědom neoplastické povahy onemocnění a byl informován o postupech, které je třeba dodržovat, experimentální povaze terapie, alternativách, potenciálních rizicích a nepohodlí, potenciálních přínosech a dalších relevantní aspekty účasti na studiu

Kritéria vyloučení:

• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně imunostimulačních látek nebo zkoumaných látek) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty se známými mozkovými metastázami nebo kraniálním epidurálním onemocněním by také neměly mít v anamnéze intrakraniální krvácení nebo míšní krvácení. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby. Pokud subjekt dostává antikonvulzivní terapii, dávka se považuje za stabilní

• Současná antikoagulace s kumarinovými látkami (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH)
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor
• Podání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu

• Současné užívání mitotanu

  • Mitotan musí být vysazen 28 dní před první dávkou studijní léčby, s hladinou mitotanu v séru < 2 mg/l, pokud byl mitotan podáván během posledních 6 měsíců

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě

    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby

      • Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální plicní embolie (PE) nebo hluboké žilní trombózy (DVT) do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace (viz vylučovací kritérium č. 6) po dobu alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby

  • Nekontrolovaná bolest související s nádorem:

    • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim
    • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření (viz vylučovací kritéria č. 4 pro minimální požadovanou dobu před zařazením do studie)
    • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, je-li to vhodné, před zařazením

  • Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

    • Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni
  • Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)

  • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudní počítačové tomografie (CT)

    • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

  • Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjogrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

    • Diabetes mellitus 1. typu na inzulínovém režimu
    • Hypotyreóza vyžaduje pouze hormonální substituci

    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

      • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
      • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

  • Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a přípravky proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]-alfa) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před očekáváním potřeby pro systémovou imunosupresivní medikaci během studijní léčby s následujícími výjimkami:

    • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii poté, co bylo získáno potvrzení hlavním zkoušejícím
    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří užívali mineralokortikoidy (např.
    • Inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické steroidy jsou povoleny
  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C, známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo známý pozitivní test na tuberkulózní infekci, pokud existuje klinický nebo rentgenový důkaz aktivní mykobakteriální infekce
  • Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby
  • Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).

  • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku

    • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
  • Malabsorpční syndrom
  • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
  • Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
  • Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk
  • Známá anamnéza COVID-19, pokud se subjekt klinicky nezotavil z nemoci alespoň 30 dní před první dávkou studijní léčby
  • Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Dále jsou vyloučeni jedinci s anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. syndrom dlouhého QT intervalu). Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je nutné provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti
• Březí nebo kojící samice
• Neschopnost spolknout tablety nebo neochota či neschopnost přijímat IV podání
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků nebo anamnéza závažných reakcí souvisejících s infuzí na monoklonální protilátky. Vyloučeni jsou také jedinci se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
• Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnostika jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze