卡博替尼联合 Atezolizumab 治疗局部晚期、转移性或不可切除的肾上腺皮质癌患者

纳入标准：

• 男女不限
• 年龄 >= 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2（卡诺夫斯基 >= 50%）
• 转移性疾病或不可切除的局部晚期疾病
• 组织学记录的肾上腺皮质癌
• 未经治疗或已接受过任何数量的先前治疗
• 根据 RECIST 版本 (v)1.1 可测量的疾病
• 预期寿命 >= 12 周
• 在开始研究治疗之前必须提供肿瘤组织样本以供提交。 如果没有，同意进行活检
• 与任何先前治疗相关的毒性恢复至基线或 =< 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5 1 级，除非不良事件 (AE) 临床上不显着和/或在支持治疗中稳定
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >= 1500/uL，无粒细胞集落刺激因子支持（首次研究治疗剂量前 28 天内）
• 淋巴细胞计数 0.5 x 10^9/L (500/mL)（研究治疗首次给药前 28 天内）
• 白细胞计数 >= 2500/uL（研究治疗首次给药前 28 天内）
• 血小板 >= 100,000/uL，无需输血（在研究治疗首次给药前 28 天内）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL (>= 90 g/L)。 患者可以接受输血以满足此标准（在研究治疗首次给药前 28 天内）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) =< 3 x 正常上限 (ULN)。 ALP =< 5 x ULN，并有骨转移记录（首次研究治疗剂量前 28 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（对于患有吉尔伯特病的受试者 =< 3 x ULN）（首次研究治疗剂量前 28 天内）
• 血清白蛋白 >= 2.8 g/dl（研究治疗首次给药前 28 天内）
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 x 实验室 ULN（研究治疗首次给药前 28 天内）
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 >= 40mL/min (>= 0.675mL/sec)（在研究治疗首次给药前 28 天内）
• 尿蛋白/肌酐比 (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113.2 mg/mmol)，或 24 小时尿蛋白 =< 1 g（研究治疗首次给药前 28 天内）
• 筛查时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性，但以下情况除外：筛查时 HIV 检测呈阳性的患者符合资格，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中表现稳定，CD4 计数 >= 200/uL，并且具有不可检测的病毒载量
• 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性

• 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测呈阴性

  • HCV 抗体检测呈阳性的患者必须进行 HCV RNA 检测
• 研究药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育潜力的女性 (FCBP) 在开始治疗前必须进行血清或尿液妊娠试验阴性

• FCBP 和接受本方案治疗或登记的男性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及完成研究药物给药后 5 个月内使用适当的避孕措施，且失败率 < 1%。

  • 每年失败率<1%的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式来评估禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法）和停药并不是充分的避孕方法
  • 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 有生育能力的女性受试者在筛查时不得怀孕。 女性受试者被认为具有生育潜力，除非满足以下标准之一：有记录的永久绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或有记录的绝经后状态（定义为> 45 岁的女性有 12 个月的闭经） -在没有其他生物或生理原因的情况下的年龄。 此外，年龄 < 55 岁的女性血清卵泡刺激 [FSH] 水平必须 > 40 mIU/mL 才能确认更年期。 注意：文件可能包括研究中心的病历审查、体检或病史访谈
• 受试者遵守预定访视、给药计划、方案指定的实验室测试、其他研究程序和研究限制的意愿和能力
• 个人签署的知情同意书的证据，表明受试者了解疾病的肿瘤性质，并已被告知应遵循的程序、治疗的实验性质、替代方案、潜在风险和不适、潜在益处和其他研究参与的相关方面

排除标准：

• 在首次服用研究治疗药物之前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）
• 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗抗体
• 在首次研究治疗剂量之前的 4 周内或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括免疫刺激剂或研究药物）
• 在研究治疗首次给药前 2 周内接受过骨转移放射治疗，或 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在首次研究治疗剂量前 6 周内接受放射性核素全身治疗。 因先前放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 已知脑转移或颅内硬膜外疾病，除非经过放射治疗和/或手术（包括放射外科）充分治疗，并且在放射治疗后第一次研究治疗剂量前稳定至少 4 周，或重大疾病后第一次研究治疗剂量前稳定至少 4 周手术（例如脑转移瘤的切除或活检）。 患有已知脑转移或颅内硬膜外疾病的受试者也应该没有颅内出血或脊髓出血病史。 在接受第一剂研究治疗之前，受试者必须完成大手术或小手术的伤口愈合。 符合条件的受试者在首次接受研究治疗时必须无神经症状且未接受皮质类固醇治疗。 如果受试者正在接受抗惊厥治疗，则剂量被认为是稳定的

• 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接 Xa 因子抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时抗凝。 允许的抗凝剂如下：

  • 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)
  • 对于没有已知脑转移的受试者，在首次研究治疗前至少 1 周使用稳定剂量的抗凝剂且没有因脑转移引起的临床显着出血并发症的受试者中，使用 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、艾多沙班或阿哌沙班进行抗凝治疗的治疗剂量抗凝治疗或肿瘤
• 在研究治疗首次给药前 30 天内或在 atezolizumab 治疗期间预计需要此类疫苗或在 atezolizumab 最终剂量后 5 个月内接种活减毒疫苗

• 联合使用米托坦

  • 如果在过去 6 个月内服用米托坦，则必须在首次研究治疗剂量前 28 天停用米托坦，并且米托坦血清水平 < 2 mg/L

• 受试者患有不受控制的、严重的并发疾病或近期疾病，包括但不限于以下病症：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会3级或4级、不稳定心绞痛、严重心律失常
    • 未受控制的高血压定义为尽管进行了最佳抗高血压治疗，但收缩压 (BP) 持续 > 140 mm Hg 或舒张压 > 90 mm Hg

    • 首次接受研究治疗前 6 个月内发生过中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如深静脉血栓形成、肺栓塞）

      • 6 个月内诊断为偶发亚段肺栓塞 (PE) 或深静脉血栓 (DVT) 的受试者，如果病情稳定、无症状，并接受稳定剂量的允许抗凝治疗（参见排除标准#6）至少 1 次，则允许受试者首次服用研究治疗药物前一周

  • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 受试者有证据表明肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻
    • 首次服用研究治疗药物前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹内脓肿。 注意：在首次服用研究治疗药物之前必须确认腹内脓肿完全愈合

  • 不受控制的肿瘤相关疼痛：

    • 需要止痛药的患者在研究开始时必须采用稳定的治疗方案
    • 适合姑息性放射治疗的症状性病变（例如骨转移或导致神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应从辐射的影响中恢复（参见排除标准#4，了解试验入组前所需的最短持续时间）
    • 无症状的转移性病变可能会导致功能缺陷或进一步生长的顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部治疗

  • 不受控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁）

    • 允许留置导管（例如 PleurX）的患者
  • 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L、钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）

  • 有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎证据

    • 允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）
• 首次服用研究治疗药物前 12 周内出现临床显着血尿、吐血或咯血量 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或有其他显着出血史（例如肺出血）
• 肺部空洞病变或已知的气管内或支气管内疾病表现
• 病变侵入或包围任何主要血管

• 其他可能妨碍安全参与研究的临床显着疾病。

  • 患有自身免疫性疾病或免疫缺陷或有病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

    • 采用胰岛素治疗的 1 型糖尿病
    • 甲状腺功能减退症仅需要激素替代

    • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：

      • 皮疹必须覆盖 < 身体表面积的 10%
      • 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效外用皮质类固醇
      • 在过去 12 个月内，未出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重的情况

  • 在开始研究治疗或预期需要之前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [TNF]-α 药物）研究治疗期间全身免疫抑制药物，但以下情况除外：

    • 接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，针对对比过敏使用皮质类固醇 48 小时）的患者在获得主要研究者确认后有资格参加本研究
    • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘或米托坦相关肾上腺功能不全的皮质类固醇，或用于治疗直立性低血压或其他原因肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究
    • 允许吸入、鼻内、关节内或局部类固醇
  • 活动性感染需要全身治疗。 急性或慢性乙型或丙型肝炎感染、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病，或已知的结核感染检测呈阳性且有活动性分枝杆菌感染的临床或放射学证据
  • 在开始研究治疗前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗
  • 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究

  • 有特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或胸部 CT 扫描显示活动性肺炎证据

    • 允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）
  • 严重不愈合的伤口/溃疡/骨折
  • 吸收不良综合征
  • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症
  • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）
  • 血液透析或腹膜透析的要求
  • 实体器官或同种异体干细胞移植史
  • 已知的 COVID-19 病史，除非受试者在接受第一剂研究治疗之前至少 30 天已从疾病中临床康复
  • 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或任何可能影响患者安全的活动性感染
• 在首次接受研究治疗前 2 周内进行过重大手术（例如腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 在首次服用研究治疗药物之前 10 天内进行过小手术。 在接受第一剂研究治疗之前，受试者必须完成大手术或小手术的伤口愈合。 因先前手术而患有临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 在研究治疗首次给药前 14 天内，通过 Fridriricia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期每次心电图 (ECG) > 500 毫秒。 此外，具有尖端扭转型室性心动过速（例如，长 QT 综合征）其他危险因素病史的受试者也被排除。 注意：如果单次心电图显示 QTcF 的绝对值 > 500 ms，则必须在初始心电图后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔再进行两次心电图，并且将使用这 3 个连续 QTcF 结果的平均值确定资格
• 怀孕或哺乳期女性
• 无法吞咽药片或不愿意或无法接受静脉注射
• 先前发现对研究治疗制剂成分过敏或超敏反应或对单克隆抗体有严重输注相关反应史。 患有半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的受试者也被排除在外
• 首次接受研究治疗时患有任何其他活动性恶性肿瘤，或首次接受研究治疗前 3 年内诊断出需要积极治疗的另一种恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌癌症、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳腺癌原位癌
• 目前针对乙型肝炎的抗病毒治疗
• 软脑膜疾病史