Kabozantynib w skojarzeniu z atezolizumabem w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym lub nieoperacyjnym rakiem kory nadnerczy

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna czy kobieta
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Choroba przerzutowa lub nieresekcyjna choroba miejscowo zaawansowana
• Udokumentowany histologicznie rak kory nadnerczy
• Nieleczony lub po otrzymaniu dowolnej liczby linii wcześniejszej terapii
• Mierzalna choroba według wersji RECIST (v) 1.1
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• Próbki tkanki nowotworowej muszą być dostępne do przedłożenia przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Jeśli nie, zgódź się na biopsję
• Powrót do stanu wyjściowego lub =< stopień 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenie niepożądane (AE) jest nieistotne klinicznie i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/uL bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Liczba limfocytów 0,5 x 10^9/l (500/ml) (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Liczba białych krwinek >= 2500/uL (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Płytki krwi >= 100 000/uL bez transfuzji (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 90 g/l). Aby spełnić to kryterium, pacjenci mogą otrzymać transfuzję (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) = < 3 x górna granica normy (GGN). ALP =< 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (dla pacjentów z chorobą Gilberta = < 3 x GGN) (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Albumina w surowicy >= 2,8 g/dl (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x laboratoryjna GGN (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Stosunek białko/kreatynina w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin =< 1 g (w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku)
• Ujemny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że ich stan jest stabilny podczas leczenia przeciwretrowirusowego, liczba CD4 >= 200/uL i niewykrywalna obciążenie wirusem
• Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

• Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV podczas badania przesiewowego

  • Test HCV RNA należy wykonać u pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu na przeciwciała HCV
• Nie jest znany wpływ badanych leków na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu u kobiet w wieku rozrodczym (FCBP) przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu.

• FCBP i mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzenia < 1% przed przystąpieniem do badania, przez okres udziału w badaniu i 5 miesięcy po zakończeniu podawania badanego leku.

  • Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji
  • Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety uważa się za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (definiowany jako brak miesiączki przez 12 miesięcy u kobiety w wieku > 45 lat). -wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto u kobiet w wieku < 55 lat poziom pęcherzyka stymulującego pęcherzyki [FSH] w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę). Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badania lekarskie lub wywiad lekarski w zależności od ośrodka badawczego
• Chęć i zdolność pacjenta do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leku, badań laboratoryjnych określonych w protokole, innych procedur badania i ograniczeń badania
• Dowód własnoręcznie podpisanej świadomej zgody wskazujący, że uczestnik jest świadomy nowotworowego charakteru choroby i został poinformowany o procedurach, których należy przestrzegać, eksperymentalnym charakterze terapii, alternatywach, potencjalnym ryzyku i niedogodnościach, potencjalnych korzyściach i innych istotne aspekty udziału w badaniu

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymanie dowolnego rodzaju drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapią blokującą punkty kontrolne układu odpornościowego, w tym przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznej, biologicznej lub innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w tym środków immunostymulujących lub leków badanych) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku
• Radioterapia z powodu przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Leczenie ogólnoustrojowe radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Do badania nie kwalifikują się pacjenci z klinicznie istotnymi, trwającymi powikłaniami po wcześniejszej radioterapii
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa czaszki, jeśli nie zostaną odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgią) i stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia po poważnym zabieg chirurgiczny (np. usunięcie lub biopsja przerzutu do mózgu). U osób ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub chorobą nadtwardówkową czaszki nie powinny występować żadne krwotoki śródczaszkowe ani krwotoki rdzeniowe w wywiadzie. Przed pierwszą dawką badanego leku rany pacjentów muszą całkowicie się zagoić po poważnym lub drobnym zabiegu chirurgicznym. Kwalifikujący się pacjenci muszą nie mieć objawów neurologicznych i nie otrzymywać leczenia kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku. Jeśli pacjent otrzymuje terapię przeciwdrgawkową, dawkę uważa się za stabilną

• Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe lekami z grupy kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatranem), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrelem). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie aspiryny w małych dawkach w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi) i heparyny drobnocząsteczkowej w małych dawkach (LMWH)
  • Dawki terapeutyczne LMWH lub leczenie przeciwzakrzepowe z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksaban, edoksaban lub apiksaban u pacjentów bez znanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stałą dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych spowodowanych schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub przewidywana potrzeba zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

• Jednoczesne stosowanie mitotanu

  • Należy przerwać podawanie mitotanu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku, przy stężeniu mitotanu w surowicy < 2 mg/l, jeśli mitotan był podawany w ciągu ostatnich 6 miesięcy

• U pacjenta występuje niekontrolowana, znacząca, współistniejąca lub niedawna choroba, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego

    • Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku

      • Do badania dopuszczeni są pacjenci, u których w ciągu 6 miesięcy rozpoznano incydentalną, subsegmentową zatorowość płucną (PE) lub zakrzepicę żył głębokich (DVT), jeśli ich stan jest stabilny, bezobjawowy i są leczeni stałą dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego (patrz kryterium wykluczenia nr 6) przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku

  • Zaburzenia żołądka i jelit (GI), w tym te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • U pacjenta występują objawy nowotworu naciekającego przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa żołądka, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność wylotu żołądka
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku należy potwierdzić całkowite wygojenie ropnia w jamie brzusznej

  • Niekontrolowany ból związany z nowotworem:

    • Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych w chwili rozpoczęcia badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia
    • Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące uszkodzenie nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni dojść do siebie po skutkach promieniowania (patrz kryteria wykluczenia nr 4 dotyczące minimalnego wymaganego czasu trwania przed włączeniem do badania)
    • W przypadku bezobjawowych zmian przerzutowych, które w miarę dalszego wzrostu prawdopodobnie powodowałyby zaburzenia czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzuty nadtwardówkowe, które nie są obecnie powiązane z uciskiem rdzenia kręgowego), należy rozważyć leczenie miejscowe, jeśli to właściwe, przed włączeniem do badania

  • Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się zabiegów drenażu (raz w miesiącu lub częściej)

    • Dopuszczalni są pacjenci z cewnikami założonymi na stałe (np. PleurX).
  • Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany > 1,5 mmol/l, wapń > 12 mg/dl lub skorygowany poziom wapnia w surowicy > GGN)

  • Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT)

    • Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie zawierające > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Kawitacyjne zmiany w płucach lub znany objaw choroby tchawicy lub oskrzeli
• Zmiany atakujące lub otaczające główne naczynia krwionośne

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

  • Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane z następującymi wyjątkami:

    • Cukrzyca typu 1 podczas leczenia insuliną
    • Niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej

    • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

      • Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała
      • Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania
      • Brak wystąpienia ostrego zaostrzenia choroby podstawowej wymagającego psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub kortykosteroidów o dużej mocy lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy

  • Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów [TNF]-alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub przewidywaną potrzebą w przypadku ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia objętego badaniem, z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku immunosupresyjnego o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy podawane przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia głównego badacza
    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub związanej z mitotanem niewydolności nadnerczy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub innych przyczyn niewydolności nadnerczy
    • Dozwolone są sterydy wziewne, donosowe, dostawowe lub miejscowe
  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, rozpoznana choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub dodatni wynik testu na gruźlicę, w przypadku klinicznych lub radiograficznych dowodów na aktywne zakażenie prątkami
  • Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
  • Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

  • Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej

    • Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
  • Poważna, niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości
  • Zespół złego wchłaniania
  • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy
  • Umiarkowane do ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh)
  • Zapotrzebowanie na hemodializę lub dializę otrzewnową
  • Historia przeszczepu narządu litego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
  • Znana historia COVID-19, chyba że pacjent wyzdrowiał klinicznie co najmniej 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku
  • Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek aktywnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
• Poważny zabieg chirurgiczny (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przed pierwszą dawką badanego leku rany pacjentów muszą całkowicie się zagoić po poważnym lub drobnym zabiegu chirurgicznym. Do badania nie kwalifikują się pacjenci z klinicznie istotnymi, trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji
• Skorygowany odstęp QT obliczony wzorem Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Ponadto wykluczone są również osoby, u których w wywiadzie występowały dodatkowe czynniki ryzyka torsades de pointes (np. zespół długiego QT). Uwaga: Jeżeli pojedyncze EKG wykazuje QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe badania EKG w odstępach około 3 minut w ciągu 30 minut po początkowym EKG i zostanie wykorzystana średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF w celu ustalenia kwalifikowalności
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Niemożność połknięcia tabletek lub niechęć lub niemożność przyjęcia dożylnego podania
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych lub ciężkie reakcje związane z wlewem na przeciwciała monoklonalne w wywiadzie. Wykluczeni są również pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy
• Jakikolwiek inny aktywny nowotwór złośliwy w momencie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nowotworów, które zostały pozornie wyleczone, takich jak skóra podstawna lub płaskonabłonkowa rak, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi
• Aktualne leczenie terapią przeciwwirusową HBV
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych