Test de l'immunothérapie par nivolumab et ipilimumab avec ou sans le médicament ciblé cabozantinib dans le cancer du nasopharynx récurrent, métastatique ou incurable

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome nasopharyngé (NPC) documenté histologiquement, quelle que soit la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (carcinome épidermoïde kératinisant, carcinome épidermoïde non kératinisant ou basaloïde) et quelle que soit l'association avec le virus d'Epstein-Barr (EBV) et/ou virus du papillome humain (VPH)
• Maladie récurrente, métastatique et incurable traitée par platine-gemcitabine et blocage antérieur de PD-1/L1 (en première ou en deuxième intention) où l'immunothérapie faisait partie de la ligne de traitement antérieure la plus récente
• Les patients sont éligibles quels que soient leurs antécédents de tabagisme, leur statut d'immunohistochimie p16 (IHC), leur statut d'expression de PD-L1, leur statut tumoral EBV, leur charge virale EBV au départ ou leur statut d'altération génomique tumorale.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable (par RECIST v1.1) qui n'a pas été préalablement irradiée et qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (le diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales est >= 10 mm (>= 1 cm) (et axe court pour les lésions ganglionnaires, LN >= 15 mm) avec scanner, IRM ou compas par examen clinique
• Les patients peuvent avoir reçu au maximum deux lignes de traitement systémique pour un CNP métastatique récurrent.
• Aucune thérapie ciblée VEGFR antérieure n'est autorisée
• Âge >= 18 ans
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 000/mm^3
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Créatinine ou clairance de la créatinine =< 1,5 mg/dL ou >= 30 Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3 mg/dL

• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique = < 3 x limite supérieure de la normale (LSN)

  * Jusqu'à =< 5 autorisé en cas de métastases hépatiques

• Ni enceinte ni allaitante, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus. Par conséquent, pour les femmes en âge de procréer uniquement, un test de grossesse urinaire ou sérique négatif, selon la norme de l'établissement, effectué = < 7 jours avant l'enregistrement est requis.

  * Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le nivolumab, l'ipilimumab et le cabozantinib sont tous des agents de classe C ou D susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, secondaire au traitement de la mère avec l'un des agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec dans le cadre de cette étude (dans l'un ou l'autre des bras).

• Pas de saignement tumoral actif : ou preuve radiographique d'infiltration majeure de vaisseaux sanguins, jugée par l'investigateur traitant.

• Un traitement anticancéreux préalable est autorisé : les patients doivent être guéris des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire présenter des toxicités résiduelles > grade 1), à l'exception de l'alopécie. Tout événement potentiellement mortel clairement imputable à une exposition antérieure à l'immunothérapie et présentant un risque élevé de récidive doit justifier l'exclusion : y compris une pneumopathie sévère, une dermatite bulleuse/réaction médicamenteuse de grade 4 avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), des événements neurologiques tels que l'encéphalite auto-immune, la myélite transverse. , et/ou myocardite. Le remplacement hormonal d’entretien ou l’exposition à un traitement hormonal à long terme sont autorisés.

  * Pas de chimiothérapie ni de radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) précédant l'inscription. La radiothérapie palliative (à champ limité) est autorisée si tous les critères suivants sont remplis :

  • L'imagerie répétée ne montre aucun nouveau site de métastases osseuses.
  • La lésion envisagée pour une radiothérapie palliative n’est pas une lésion cible
• Aucun patient ayant déjà eu une tumeur maligne dont l'histoire naturelle ou le traitement est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental.
• Métastases cérébrales autorisées : les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi 4 semaines après le traitement dirigé par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression. Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique du SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement.
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois précédant l'enregistrement sont éligibles pour cet essai.

• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.

  * Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui reçoivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.

• La greffe d'organe solide ou de tissu est autorisée : - un traitement ultérieur par nivolumab augmente le risque de rejet d'organe/tissu. Les patients doivent être informés qu'il est essentiel qu'ils restent en contact avec leur équipe de transplantation pendant le traitement.

• Aucune maladie auto-immune active : ou antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver et pouvant affecter le fonctionnement des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur, notamment des corticostéroïdes systémiques. Ceux-ci incluent, sans toutefois s'y limiter, les patients ayant des antécédents de

  • Maladie neurologique d'origine immunitaire,
  • Sclérose en plaques,
  • Neuropathie auto-immune (démyélinisante),
  • syndrome de Guillain-Barré (SGB),
  • Myasthénie grave ;
  • Maladie auto-immune systémique telle que le LED,
  • Maladies du tissu conjonctif,
  • Sclérodermie, maladie inflammatoire de l'intestin (MII),
  • Crohn, colite ulcéreuse,
  • Patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (NET),
  • Le syndrome de Stevens-Johnson, ou syndrome des phospholipides, doit être exclu en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie.
• Les patients atteints de vitiligo, de déficits endocriniens, y compris de thyroïdite, traités avec des hormones de remplacement, notamment des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles.
• Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, du syndrome de Sjögren et de psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant uniquement une sérologie positive, telle que des anticorps antinucléaires (ANA) ou des anticorps anti-thyroïdiens, doivent être évalués pour détecter la présence d'une atteinte d'un organe cible et le besoin potentiel. pour un traitement systémique mais devrait autrement être éligible
• La pneumopathie doit être évaluée en fonction de la nature du processus pathologique, de la nécessité d'un traitement avant le traitement à l'étude et du risque d'exacerbation avec le traitement à l'étude.
• Capable d'avaler des médicaments par voie orale : Aucune condition médicale connue entraînant une incapacité à avaler des formulations orales d'agents
• Aucune condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de stéroïdes de remplacement surrénaliens > 10 mg de prednisone par jour sont autorisées. Une brève cure de corticostéroïdes (moins de 3 semaines) à des fins prophylactiques (par exemple, allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardée provoquée par un allergène de contact) est autorisée.

• L'anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (par exemple, la warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (par exemple, le dabigatran), le bétrixaban, un inhibiteur direct du facteur Xa, ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel) est interdite. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (conformément aux directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa, le rivaroxaban, l'édoxaban ou l'apixaban chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives dues au régime anticoagulant ou tumeur
• L'utilisation concomitante de médicaments ou de substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 est déconseillée ; si cela est inévitable, la dose de cabozantinib étudiée doit être ajustée en conséquence. Tout médicament complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) destiné à traiter la maladie étudiée est interdit.