Test dell'immunoterapia con Nivolumab e Ipilimumab con o senza il farmaco mirato Cabozantinib nel cancro rinofaringeo ricorrente, metastatico o incurabile

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma nasofaringeo (NPC) documentato istologicamente indipendentemente dalla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (carcinoma a cellule squamose cheratinizzante, non cheratinizzante o carcinoma a cellule squamose basaloidi) e indipendentemente dall'associazione con il virus Epstein-Barr (EBV) e/o papillomavirus umano (HPV)
• Malattia ricorrente, metastatica e incurabile trattata con platino-gemcitabina e precedente blocco PD-1/L1 (come terapia di prima o seconda linea) in cui l'immunoterapia faceva parte della linea terapeutica precedente più recente
• I pazienti sono idonei indipendentemente dalla precedente storia di fumo, dallo stato immunoistochimico (IHC) p16, dallo stato di espressione di PD-L1, dallo stato del tumore EBV, dalla carica virale dell'EBV al basale o dallo stato di alterazione genomica del tumore.
• I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile (secondo RECIST v1.1) che non è stata precedentemente irradiata e che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali come >= 10 mm (>= 1 cm) (e asse corto per lesioni nodali, LN >= 15 mm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto più di 2 linee di terapia sistemica per NPC metastatico ricorrente
• Non è consentita alcuna precedente terapia mirata contro VEGFR
• Età >= 18 anni
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3
• Emoglobina >= 9 g/dl
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Creatinina o clearance della creatinina =< 1,5 mg/dl o >= 30 Modificazione della dieta nella malattia renale (MDRD)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN); ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che possono avere una bilirubina totale < 3 mg/dL

• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica = < 3 x limite superiore della norma (ULN)

  * Fino a =< 5 consentiti con metastasi epatiche

• Non in gravidanza e non in allattamento, perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sul feto e sul neonato in via di sviluppo sono sconosciuti. Pertanto, solo per le donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza su urina o siero negativo, secondo lo standard dell'istituto, eseguito = < 7 giorni prima della registrazione.

  *Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché nivolumab, ipilimumab e cabozantinib sono tutti agenti di classe C o D con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti, secondario al trattamento della madre con uno qualsiasi degli agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con come parte di questo studio (in entrambi i bracci).

• Nessun sanguinamento tumorale attivo: o evidenza radiografica di infiltrazione di vasi sanguigni maggiori a giudizio dello sperimentatore curante

• È consentita una precedente terapia antitumorale: i pazienti devono essere guariti dagli eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, presentare tossicità residue > grado 1), ad eccezione dell'alopecia. Qualsiasi evento pericoloso per la vita chiaramente attribuibile a una precedente esposizione all'immunoterapia che ha un'alta probabilità di recidiva dovrebbe giustificare l'esclusione: inclusa polmonite grave, dermatite bollosa di grado 4/reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eventi neurologici come encefalite autoimmune, mielite trasversa e/o miocardite. È consentita la terapia sostitutiva ormonale di mantenimento o l'esposizione alla terapia ormonale a lungo termine.

  * Nessuna chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima della registrazione. La radioterapia palliativa (a campo limitato) è consentita se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • La ripetizione dell'imaging non dimostra nuove sedi di metastasi ossee.
  • La lesione presa in considerazione per le radiazioni palliative non è una lesione target
• Nessun paziente con una precedente neoplasia maligna la cui storia naturale o trattamento possa potenzialmente interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale
• Metastasi cerebrali consentite: i pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up 4 settimane dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione. I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante stabilisce che non è necessario un trattamento specifico immediato per il sistema nervoso centrale ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile nei 6 mesi precedenti la registrazione

• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata

  * I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. I pazienti con infezione da HCV che stanno attualmente ricevendo un trattamento sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile

• È consentito il trapianto di organo o tessuto solido: - la successiva terapia con nivolumab aumenta il rischio di rigetto dell'organo/tessuto. I pazienti devono essere informati che è fondamentale che rimangano in contatto con il team di trapianto durante il trattamento

• Nessuna malattia autoimmune attiva: o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi e che può influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di

  • Malattia neurologica immuno-correlata,
  • Sclerosi multipla,
  • Neuropatia autoimmune (demielinizzante),
  • Sindrome di Guillain-Barré (GBS),
  • Miastenia grave;
  • Malattie autoimmuni sistemiche come il LES,
  • Malattie del tessuto connettivo,
  • Sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD),
  • Crohn, colite ulcerosa,
  • Pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN),
  • La sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome fosfolipidica dovrebbero essere escluse a causa del rischio di recidiva o di esacerbazione della malattia
• Sono idonei i pazienti con vitiligine, carenze endocrine inclusa tiroidite gestita con ormoni sostitutivi inclusi corticosteroidi fisiologici
• I pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllati con farmaci topici e i pazienti con solo sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA) o anticorpi antitiroide, devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e la potenziale necessità per il trattamento sistemico ma dovrebbero essere altrimenti ammissibili
• La polmonite deve essere valutata in base alla natura del processo patologico, alla necessità di trattamento prima del trattamento in studio e al rischio di esacerbazione con il trattamento in studio
• In grado di ingoiare farmaci per via orale: nessuna condizione medica nota che comporti l'incapacità di ingoiare formulazioni orali di agenti
• Nessuna condizione che richiedesse un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla registrazione dello studio. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi del surrene > 10 mg al giorno di prednisone. È consentito un breve ciclo (meno di 3 settimane) di corticosteroidi per la profilassi (ad esempio, allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad esempio, reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto).

• È vietata la terapia anticoagulante concomitante con agenti cumarinici (ad esempio warfarin), inibitori diretti della trombina (ad esempio dabigatran), betrixaban inibitore diretto del fattore Xa o inibitori piastrinici (ad esempio clopidogrel). Gli anticoagulanti ammessi sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e di eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative derivanti dal regime anticoagulante o del tumore
• L'uso concomitante di farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 è scoraggiato; se inevitabile, la dose di cabozantinib in studio deve essere aggiustata di conseguenza. Sono vietati eventuali farmaci complementari (ad esempio integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati a trattare la malattia in studio