Тестирование иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом с таргетным препаратом кабозантинибом или без него при рецидивирующем, метастатическом или неизлечимом раке носоглотки

Критерии включения:

• У пациентов должна быть гистологически подтвержденная карцинома носоглотки (НПК) независимо от классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (ороговевающий плоскоклеточный рак, неороговевающий или базалоидный плоскоклеточный рак) и независимо от связи с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) и/или вирус папилломы человека (ВПЧ)
• Рецидивирующее, метастатическое и неизлечимое заболевание, лечившееся платино-гемцитабином и предшествующей блокадой PD-1/L1 (в качестве терапии первой или второй линии), когда иммунотерапия была частью последней предшествующей линии терапии.
• Пациенты имеют право на участие независимо от предыдущего курения, статуса иммуногистохимии (ИГХ) p16, статуса экспрессии PD-L1, статуса опухоли EBV, вирусной нагрузки EBV на исходном уровне или статуса геномных изменений опухоли.
• У пациентов должно быть хотя бы одно измеримое поражение (согласно RECIST v1.1), которое ранее не подвергалось облучению и которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, составляет >= 10 мм (>= 1 см) (и короткая ось для узловых поражений, LN >= 15 мм) с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Пациенты могли ранее получать не более 2 линий системной терапии по поводу рецидивирующего метастатического НПК.
• Никакая предшествующая таргетная терапия VEGFR не разрешена.
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >= 1000/мм^3
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Креатинин или клиренс креатинина =< 1,5 мг/дл или >= 30 Модификация диеты при заболеваниях почек (MDRD)
• Общий билирубин = < 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН); за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть <3 мг/дл.

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза = < 3 x верхний предел нормы (ВГН)

  * До =< 5 допускается при метастазах в печень

• Не беременны и не кормите грудью, поскольку в этом исследовании участвует исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное воздействие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно. Таким образом, только для женщин детородного возраста требуется отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке крови по стандарту учреждения, сделанный = < 7 дней до регистрации.

  * Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ниволумаб, ипилимумаб и кабозантиниб относятся к препаратам класса C или D с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери любым из исследуемых агентов, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение в рамках этого исследования (в любой группе).

• Отсутствие активного опухолевого кровотечения: или рентгенологические признаки инфильтрации крупных кровеносных сосудов по оценке лечащего исследователя.

• Разрешена предварительная противораковая терапия: пациенты должны восстановиться после нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. иметь остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции. Любые опасные для жизни события, явно связанные с предшествующим применением иммунотерапии и имеющие высокую вероятность повторения, должны служить основанием для исключения: включая тяжелый пневмонит, буллезный дерматит 4 степени/реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), неврологические события, такие как аутоиммунный энцефалит, поперечный миелит и/или миокардит. Допускается поддерживающая заместительная гормональная терапия или длительное применение гормональной терапии.

  * Никакой химиотерапии или лучевой терапии в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до регистрации. Паллиативная лучевая терапия (ограниченного поля) разрешена при соблюдении всех следующих критериев:

  • Повторная визуализация не выявила новых участков костных метастазов.
  • Поражение, рассматриваемое для паллиативного облучения, не является целевым поражением.
• Отсутствие пациентов с перенесёнными злокачественными новообразованиями, чей естественный анамнез или лечение могут потенциально повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Разрешены метастазы в головной мозг. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг могут участвовать в программе, если последующая визуализация головного мозга через 4 недели после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не выявила признаков прогрессирования. Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определит, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• В этом исследовании могут участвовать пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев до регистрации.

• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.

  * Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с инфекцией ВГС, которые в настоящее время получают лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

• Разрешена трансплантация солидного органа или ткани: - последующая терапия ниволумабом увеличивает риск отторжения органа/ткани. Пациенты должны быть проинструктированы о том, что им крайне важно оставаться на связи со своей командой трансплантологов во время лечения.

• Отсутствие активного аутоиммунного заболевания: или наличие в анамнезе аутоиммунного заболевания, которое может рецидивировать и которое может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивной терапии, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, помимо прочего, пациенты с историей

  • Иммунозависимые неврологические заболевания,
  • Рассеянный склероз,
  • Аутоиммунная (демиелинизирующая) нейропатия,
  • синдром Гийена-Барре (СГБ),
  • миастения гравис;
  • Системные аутоиммунные заболевания, такие как СКВ,
  • Заболевания соединительной ткани,
  • Склеродермия, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК),
  • болезнь Крона, язвенный колит,
  • Пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН) в анамнезе.
  • Синдром Стивенса-Джонсона или фосфолипидный синдром следует исключить из-за риска рецидива или обострения заболевания.
• К участию допускаются пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, которым проводят заместительную гормональную терапию, включая физиологические кортикостероиды.
• Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, а также пациенты с только положительными серологическими тестами, такими как антинуклеарные антитела (АНА) или антитиреоидные антитела, должны быть обследованы на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную необходимость для системного лечения, но в противном случае должны соответствовать критериям
• Пневмонит следует оценить на предмет характера заболевания, необходимости лечения перед исследуемым лечением и риска обострения на фоне исследуемого лечения.
• Возможность глотать пероральные препараты: нет известных заболеваний, вызывающих неспособность глотать пероральные препараты препаратов.
• Отсутствие состояний, требующих системного лечения кортикостероидами (эквивалент преднизолона > 10 мг в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней с момента регистрации в исследовании. Пациентам разрешается применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены дозы заместительных стероидов надпочечников > 10 мг преднизолона в день. Разрешен краткий (менее 3 недель) курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастные красители) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).

• Запрещено одновременное применение антикоагулянтов с кумариновыми препаратами (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем). Разрешенными антикоагулянтами являются следующие:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с местными применимыми рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянтов с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые принимают стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели перед первой дозой исследуемого препарата, без клинически значимых геморрагических осложнений, вызванных режим антикоагуляции или опухоль
• Не рекомендуется одновременное применение любых лекарств или веществ, являющихся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4; если это неизбежно, дозу кабозантиниба, участвующего в исследовании, следует соответствующим образом скорректировать. Любые дополнительные лекарства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства), предназначенные для лечения исследуемого заболевания, запрещены.