Testen der Nivolumab- und Ipilimumab-Immuntherapie mit oder ohne das zielgerichtete Medikament Cabozantinib bei rezidivierendem, metastasiertem oder unheilbarem Nasopharynxkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen ein histologisch dokumentiertes Nasopharynxkarzinom (NPC) haben, unabhängig von der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (keratinisierendes Plattenepithelkarzinom, nicht keratinisierendes oder basaloides Plattenepithelkarzinom) und unabhängig von der Assoziation mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) und/oder Humanes Papillomavirus (HPV)
• Rezidivierende, metastasierende und unheilbare Erkrankung, die mit Platin-Gemcitabin und vorheriger PD-1/L1-Blockade (als Erst- oder Zweitlinientherapie) behandelt wurde, wobei die Immuntherapie Teil der letzten vorherigen Therapielinie war
• Patienten sind teilnahmeberechtigt, unabhängig von der Vorgeschichte des Rauchens, dem Status der p16-Immunhistochemie (IHC), dem PD-L1-Expressionsstatus, dem EBV-Tumorstatus, der EBV-Viruslast zu Studienbeginn oder dem Status der genomischen Veränderung des Tumors
• Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST v1.1) haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde und in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster Durchmesser, der für nicht-knotige Läsionen mit >= 10 mm (>= 1 cm) (und kurze Achse bei Knotenläsionen, LN >= 15 mm) mit CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung
• Die Patienten dürfen nicht mehr als 2 vorherige systemische Therapielinien gegen rezidivierendes, metastasiertes NPC erhalten haben
• Eine vorherige zielgerichtete VEGFR-Therapie ist nicht zulässig
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Kreatinin oder Kreatinin-Clearance =< 1,5 mg/dl oder >= 30 Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen (MDRD)
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); ausgenommen Personen mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinwert < 3 mg/dl haben können

• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  * Bis zu =< 5 bei Lebermetastasen zulässig

• Nicht schwanger und nicht stillend, da es sich bei dieser Studie um ein Prüfpräparat handelt, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist. Daher ist nur für Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest gemäß Institutionsstandard erforderlich, der =< 7 Tage vor der Registrierung durchgeführt wird.

  * Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei Nivolumab, Ipilimumab und Cabozantinib allesamt um Wirkstoffe der Klasse C oder D handelt, die potenziell teratogene oder abtreibende Wirkungen haben können. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, die auf die Behandlung der Mutter mit einem der Studienwirkstoffe zurückzuführen sind, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie damit behandelt wird (in einem der beiden Arme).

• Keine aktive Tumorblutung: oder radiologischer Nachweis einer größeren Blutgefäßinfiltration nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes

• Eine vorherige Krebstherapie ist zulässig: Patienten müssen sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie. Alle lebensbedrohlichen Ereignisse, die eindeutig auf eine vorherige Immuntherapie-Exposition zurückzuführen sind und eine hohe Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens haben, sollten ausgeschlossen werden: einschließlich schwerer Pneumonitis, bullöser Dermatitis/Arzneimittelreaktion Grad 4 mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), neurologischen Ereignissen wie Autoimmunenzephalitis und transversaler Myelitis und/oder Myokarditis. Eine hormonelle Erhaltungstherapie oder eine langfristige Hormontherapie ist zulässig.

  * Keine Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der Registrierung. Eine palliative (begrenzte Strahlentherapie) ist zulässig, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Wiederholte Bildgebung zeigt keine neuen Stellen mit Knochenmetastasen.
  • Die Läsion, die für eine palliative Bestrahlung in Betracht gezogen wird, ist keine Zielläsion
• Keine Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Hirnmetastasen erlaubt: Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns 4 Wochen nach der auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt. Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealen Erkrankungen kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und im ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• An dieser Studie können Patienten teilnehmen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast erhalten

• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis B (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein

  * Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist

• Eine solide Organ- oder Gewebetransplantation ist zulässig: - Eine anschließende Therapie mit Nivolumab erhöht das Risiko einer Organ-/Gewebeabstoßung. Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass es wichtig ist, während der Behandlung mit ihrem Transplantationsteam in Kontakt zu bleiben

• Keine aktive Autoimmunerkrankung: oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die erneut auftreten kann und die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen oder eine immunsuppressive Behandlung einschließlich systemischer Kortikosteroide erfordern kann. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von

  • Immunbedingte neurologische Erkrankung,
  • Multiple Sklerose,
  • Autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie,
  • Guillain-Barre-Syndrom (GBS),
  • Myasthenia gravis;
  • Systemische Autoimmunerkrankungen wie SLE,
  • Erkrankungen des Bindegewebes,
  • Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD),
  • Morbus Crohn, Colitis ulcerosa,
  • Patienten mit toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) in der Vorgeschichte,
  • Das Stevens-Johnson-Syndrom oder das Phospholipid-Syndrom sollten aufgrund des Risikos eines erneuten Auftretens oder einer Verschlimmerung der Erkrankung ausgeschlossen werden
• Patienten mit Vitiligo, endokrinen Defiziten einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen, einschließlich physiologischer Kortikosteroide, behandelt werden, sind berechtigt
• Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, sowie Patienten mit nur positiver Serologie, wie z. B. antinukleären Antikörpern (ANA) oder Anti-Schilddrüsen-Antikörpern, sollten auf das Vorliegen einer Zielorganbeteiligung und mögliche Notwendigkeit untersucht werden für eine systemische Behandlung, sollte aber ansonsten förderfähig sein
• Eine Pneumonitis sollte im Hinblick auf die Art des Krankheitsprozesses, die Notwendigkeit einer Behandlung vor der Studienbehandlung und das Risiko einer Verschlimmerung durch die Studienbehandlung beurteilt werden
• Kann orale Medikamente schlucken: Es ist kein medizinischer Zustand bekannt, der dazu führt, dass orale Wirkstoffformulierungen nicht geschluckt werden können
• Kein Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach der Studienregistrierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Den Patienten ist die Verwendung von topischen, okularen, intraartikulären, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden (mit minimaler systemischer Absorption) gestattet. Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednison pro Tag sind zulässig. Eine kurze (weniger als 3 Wochen) Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch ein Kontaktallergen) ist zulässig

• Die gleichzeitige Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel) ist verboten. Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den lokal geltenden Richtlinien) und niedrig dosierten Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
  • Therapeutische Dosen von NMH oder Antikoagulation mit den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens eine Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans erhalten, ohne dass klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen auftreten Antikoagulationsschema oder der Tumor
• Von der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, wird abgeraten; Wenn dies unvermeidbar ist, sollte die Cabozantinib-Dosis in der Studie entsprechend angepasst werden. Jegliche ergänzende Medikamente (z. B. pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Arzneimittel), die zur Behandlung der untersuchten Krankheit bestimmt sind, sind verboten