Test af Nivolumab og Ipilimumab immunterapi med eller uden det målrettede lægemiddel Cabozantinib ved tilbagevendende, metastatisk eller uhelbredelig nasopharyngeal cancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk dokumenteret nasopharyngeal carcinom (NPC) uanset World Health Organization (WHO) klassifikation (keratiniserende planocellulært karcinom, ikke-keratiniserende eller basaloid planocellulært karcinom) og uanset sammenhæng med Epstein-Barr virus (EBV) og/eller humant papillomavirus (HPV)
• Tilbagevendende, metastatisk og uhelbredelig sygdom behandlet med platin-gemcitabin og tidligere PD-1/L1-blokade (som første- eller andenlinjebehandling), hvor immunterapi var en del af den seneste tidligere behandlingslinje
• Patienter er berettigede uanset tidligere rygehistorie, p16-immunhistokemi (IHC)-status, PD-L1-ekspressionsstatus, EBV-tumorstatus, EBV-virusbelastning ved baseline eller status for genomisk tumorændring
• Patienter skal have mindst én målbar læsion (af RECIST v1.1), som ikke tidligere er blevet bestrålet, og som kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner som >= 10 mm (>= 1 cm) (og kort akse for knudelæsioner, LN >= 15 mm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• Patienter kan ikke have haft mere end 2 tidligere linjer med tidligere systemisk behandling for tilbagevendende, metastatisk NPC
• Ingen tidligere VEGFR-målrettet behandling tilladt
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG) præstationsstatus 0-2
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3
• Kreatinin- eller kreatininclearance =< 1,5 mg/dL eller >= 30 Diætændring ved nyresygdom (MDRD)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have en total bilirubin < 3 mg/dL

• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase =< 3 x øvre normalgrænse (ULN)

  * Op til =< 5 tilladt med levermetastaser

• Ikke gravid og ikke ammende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte. Derfor kræves der kun for kvinder i den fødedygtige alder en negativ urin- eller serumgraviditetstest, pr. institutionsstandard, udført =< 7 dage før registrering.

  * Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi nivolumab, ipilimumab og cabozantinib alle er klasse C- eller D-midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn, sekundært til behandling af moderen med et af undersøgelsesmidlerne, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med som en del af denne undersøgelse (i begge arme)

• Ingen aktiv tumorblødning: eller radiografisk tegn på større blodkarinfiltration som vurderet af den behandlende investigator

• Forudgående anti-cancer-terapi er tilladt: Patienter skal komme sig fra bivirkninger på grund af tidligere anti-cancer-terapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1), med undtagelse af alopeci. Enhver livstruende hændelse, der klart kan tilskrives tidligere immunterapieksponering, og som har en høj risiko for tilbagevendende, bør berettige udelukkelse: inklusive svær pneumonitis, grad 4 bulløs dermatitis/lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), neurologiske hændelser såsom autoimmun encephalitis transversus myelitis og/eller myocarditis. Vedligeholdelse af hormonel erstatning eller langvarig eksponering for hormonbehandling er tilladt.

  * Ingen kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før registrering. Palliativ (begrænset felt) strålebehandling er tilladt, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Gentagen billeddannelse viser ingen nye steder med knoglemetastaser.
  • Den læsion, der overvejes til palliativ stråling, er ikke en mållæsion
• Ingen patienter med en tidligere malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet
• Hjernemetastaser tilladt: Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse 4 uger efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression. Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig under den første behandlingscyklus
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder før registrering er kvalificerede til dette forsøg

• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B (HBV) infektion, skal HBV viral belastning være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret

  * Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket modtager behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning

• Fast organ- eller vævstransplantation er tilladt: - efterfølgende behandling med nivolumab øger risikoen for organ-/vævsafstødning. Patienterne skal instrueres i, at det er afgørende, at de holder kontakten med deres transplantationsteam under behandlingen

• Ingen aktiv autoimmun sygdom: eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, og som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunundertrykkende behandling inklusive systemiske kortikosteroider. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med

  • Immunrelateret neurologisk sygdom,
  • Multipel sclerose,
  • Autoimmun (demyeliniserende) neuropati,
  • Guillain-Barre syndrom (GBS),
  • Myasthenia gravis;
  • Systemisk autoimmun sygdom såsom SLE,
  • Bindevævssygdomme,
  • Sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD),
  • Crohns, colitis ulcerosa,
  • Patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN),
  • Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen
• Patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede
• Patienter med reumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med kun positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA) eller anti-thyroidantistoffer, bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov til systemisk behandling, men skulle ellers være berettiget
• Pneumonitis bør vurderes for arten af ​​sygdomsprocessen, behov for behandling forud for undersøgelsesbehandling og risikoen for forværring med undersøgelsesbehandling
• I stand til at sluge oral medicin: Ingen kendt medicinsk tilstand, der forårsager manglende evne til at sluge orale formuleringer af midler
• Ingen tilstand, der kræver systemisk behandling med hverken kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter studieregistrering. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Adrenal substitutionssteroiddoser > 10 mg dagligt prednison er tilladt. En kort (mindre end 3 uger) kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af et kontaktallergen) er tilladt

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel) er forbudt. Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren
• Samtidig brug af medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, frarådes; hvis det er uundgåeligt, bør dosis af cabozantinib i undersøgelsen justeres i overensstemmelse hermed. Enhver supplerende medicin (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) beregnet til at behandle den undersøgte sygdom er forbudt