Nivolumab en ipilimumab-immunotherapie testen met of zonder het gerichte medicijn Cabozantinib bij recidiverende, gemetastaseerde of ongeneeslijke nasofaryngeale kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch gedocumenteerd nasofarynxcarcinoom (NPC) hebben, ongeacht de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (keratiniserend plaveiselcelcarcinoom, niet-keratiniserend of basaloïde plaveiselcelcarcinoom) en ongeacht de associatie met het Epstein-Barr-virus (EBV) en/of humaan papillomavirus (HPV)
• Recidiverende, gemetastaseerde en ongeneeslijke ziekte behandeld met platina-gemcitabine en eerdere PD-1/L1-blokkade (als eerste- of tweedelijnstherapie) waarbij immunotherapie deel uitmaakte van de meest recente eerdere therapielijn
• Patiënten komen in aanmerking ongeacht hun eerdere rookgeschiedenis, p16-immunohistochemie (IHC)-status, PD-L1-expressiestatus, EBV-tumorstatus, EBV-virale belasting bij aanvang of status van tumorgenomische verandering
• Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben (volgens RECIST v1.1) die niet eerder is bestraald en die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies is >= 10 mm (>= 1 cm) (en korte as voor klierlaesies, LN >= 15 mm) met CT-scan, MRI of schuifmaat door klinisch onderzoek
• Patiënten mogen niet meer dan 2 eerdere lijnen systemische therapie hebben gehad voor recidiverende, gemetastaseerde NPC
• Voorafgaande VEGFR-gerichte therapie is niet toegestaan
• Leeftijd >= 18 jaar
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG) 0-2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mm^3
• Hemoglobine >= 9 g/dl
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Creatinine- of creatinineklaring =< 1,5 mg/dl of >= 30 Aanpassing van het dieet bij nierziekten (MDRD)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); behalve proefpersonen met het Gilbert-syndroom die een totaal bilirubine < 3 mg/dl kunnen hebben

• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase =< 3 x bovengrens van normaal (ULN)

  * Tot =< 5 toegestaan ​​bij levermetastasen

• Niet zwanger en niet borstvoeding gevend, omdat bij deze studie een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn. Daarom is uitsluitend voor vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve urine- of serumzwangerschapstest vereist, volgens de standaard van de instelling, uitgevoerd =< 7 dagen voorafgaand aan de registratie.

  *Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat nivolumab, ipilimumab en cabozantinib allemaal klasse C- of D-middelen zijn met de potentie voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, secundair aan de behandeling van de moeder met een van de studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder hiermee wordt behandeld als onderdeel van dit onderzoek (in beide armen).

• Geen actieve tumorbloeding: of radiografisch bewijs van grote infiltratie van bloedvaten, zoals beoordeeld door de behandelende onderzoeker

• Voorafgaande antikankertherapie is toegestaan: Patiënten moeten herstellen van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (dat wil zeggen dat ze resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia. Alle levensbedreigende voorvallen die duidelijk toe te schrijven zijn aan eerdere blootstelling aan immunotherapie en die een grote kans hebben op herhaling, moeten uitsluiting rechtvaardigen: inclusief ernstige pneumonitis, graad 4 bulleuze dermatitis/geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), neurologische voorvallen zoals auto-immuunencefalitis transversale myelitis en/of myocarditis. Onderhoudshormoonvervanging of langdurige blootstelling aan hormonale therapie is toegestaan.

  * Geen chemotherapie of radiotherapie binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan registratie. Palliatieve radiotherapie (beperkt veld) is toegestaan ​​als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Herhaalde beeldvorming toont geen nieuwe plaatsen van botmetastasen aan.
  • De laesie waarvoor palliatieve bestraling in aanmerking komt, is geen doellaesie
• Geen patiënten met een eerdere maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime zou kunnen verstoren
• Hersenmetastasen toegestaan: Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen 4 weken na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont. Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelende arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk ook niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Patiënten die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die binnen 6 maanden voorafgaand aan de registratie een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading, komen in aanmerking voor dit onderzoek

• Bij patiënten met tekenen van chronische hepatitis B (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd

  *Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten behandeld en genezen zijn. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel een behandeling ondergaan, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben

• Transplantatie van solide organen of weefsel is toegestaan: - daaropvolgende behandeling met nivolumab verhoogt het risico op orgaan-/weefselafstoting. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat het van cruciaal belang is dat zij tijdens de behandeling contact houden met hun transplantatieteam

• Geen actieve auto-immuunziekte: of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte die kan terugkeren en die de vitale orgaanfunctie kan beïnvloeden of een immuunsuppressieve behandeling vereist, waaronder systemische corticosteroïden. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van

  • Immuungerelateerde neurologische ziekte,
  • Multiple sclerose,
  • Auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie,
  • Guillain-Barre-syndroom (GBS),
  • Myasthenia gravis;
  • Systemische auto-immuunziekten zoals SLE,
  • Bindweefselziekten,
  • Sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD),
  • Crohn, colitis ulcerosa,
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN),
  • Het Stevens-Johnson-syndroom of het fosfolipidesyndroom moet worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte
• Patiënten met vitiligo en endocriene tekortkomingen, waaronder thyroïditis, behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking
• Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met lokale medicatie en patiënten met alleen positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA) of anti-schildklierantilichamen, moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak voor systemische behandeling, maar zou anders in aanmerking moeten komen
• Pneumonitis moet worden geëvalueerd op basis van de aard van het ziekteproces, de noodzaak van behandeling voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling en het risico op exacerbatie tijdens de onderzoeksbehandeling.
• In staat om orale medicatie door te slikken: Er is geen medische aandoening bekend die het onvermogen veroorzaakt om orale formuleringen van middelen door te slikken
• Geen aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na registratie van het onderzoek. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Doses van bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison per dag zijn toegestaan. Een korte (minder dan 3 weken) kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstoffen) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. een vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen) is toegestaan.

• Gelijktijdige antistolling met coumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel) is verboden. Toegestane anticoagulantia zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine ter bescherming van het hart (volgens de lokaal geldende richtlijnen) en lage dosis heparines met laag molecuulgewicht (LMWH).
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken zonder klinisch significante hemorragische complicaties als gevolg van de antistollingsregime of de tumor
• Gelijktijdig gebruik van medicijnen of stoffen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, wordt afgeraden; Indien dit onvermijdelijk is, moet de dosis cabozantinib tijdens het onderzoek dienovereenkomstig worden aangepast. Alle aanvullende medicijnen (bijvoorbeeld kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) die bedoeld zijn om de onderzochte ziekte te behandelen, zijn verboden