Prueba de la inmunoterapia con nivolumab e ipilimumab con o sin el fármaco dirigido cabozantinib en el cáncer de nasofaringe recurrente, metastásico o incurable

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma nasofaríngeo (NPC) histológicamente documentado independientemente de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (carcinoma de células escamosas queratinizante, no queratinizante o carcinoma de células escamosas basaloide) e independientemente de la asociación con el virus de Epstein-Barr (VEB) y/o virus del papiloma humano (VPH)
• Enfermedad recurrente, metastásica e incurable tratada con platino-gemcitabina y bloqueo previo de PD-1/L1 (como terapia de primera o segunda línea) donde la inmunoterapia era parte de la línea de terapia previa más reciente.
• Los pacientes son elegibles independientemente de sus antecedentes de tabaquismo, el estado de inmunohistoquímica (IHC) de p16, el estado de expresión de PD-L1, el estado del tumor del VEB, la carga viral del VEB al inicio del estudio o el estado de alteración genómica del tumor.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión medible (según RECIST v1.1) que no haya sido irradiada previamente y que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para lesiones no ganglionares como >= 10 mm (>= 1 cm) (y eje corto para lesiones ganglionares, LN >= 15 mm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibrador mediante examen clínico
• Es posible que los pacientes no hayan recibido más de 2 líneas previas de terapia sistémica previa para NPC metastásico recurrente.
• No se permite terapia dirigida a VEGFR previa
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Creatinina o aclaramiento de creatinina =< 1,5 mg/dL o >= 30 Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal (MDRD)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN); excepto sujetos con síndrome de Gilbert que pueden tener una bilirrubina total < 3 mg/dL

• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica = < 3 x límite superior normal (LSN)

  * Hasta =< 5 permitidos con metástasis hepáticas

• No embarazada ni amamantando, porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido se desconocen. Por lo tanto, solo para las mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo en orina o suero negativa, según el estándar de la institución, realizada = < 7 días antes del registro.

  * Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque nivolumab, ipilimumab y cabozantinib son agentes de Clase C o D con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes, secundarios al tratamiento de la madre con cualquiera de los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento como parte de este estudio (en cualquier grupo).

• Sin sangrado tumoral activo: o evidencia radiográfica de infiltración de vasos sanguíneos importantes a juicio del investigador tratante.

• Se permite la terapia anticancerígena previa: los pacientes deben recuperarse de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales> grado 1), con la excepción de la alopecia. Cualquier evento potencialmente mortal claramente atribuible a una exposición previa a inmunoterapia que tenga una alta posibilidad de recurrencia debe justificar su exclusión: incluida neumonitis grave, dermatitis ampollosa de grado 4/reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eventos neurológicos como encefalitis autoinmune, mielitis transversa. y/o miocarditis. Se permite el reemplazo hormonal de mantenimiento o la exposición a terapia hormonal a largo plazo.

  * Sin quimioterapia ni radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes del registro. Se permite la radioterapia paliativa (de campo limitado) si se cumplen todos los criterios siguientes:

  • Las imágenes repetidas no demuestran nuevos sitios de metástasis óseas.
  • La lesión que se considera para radiación paliativa no es una lesión diana
• Ningún paciente con una neoplasia maligna previa cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.
• Metástasis cerebrales permitidas: los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento 4 semanas después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión. Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y que es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y tienen una carga viral indetectable en los 6 meses anteriores al registro son elegibles para este ensayo.

• Para pacientes con evidencia de infección crónica por hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.

  *Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que actualmente reciben tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.

• Se permite el trasplante de órganos o tejidos sólidos: - la terapia posterior con nivolumab aumenta el riesgo de rechazo de órganos/tejidos. Se debe informar a los pacientes que es fundamental que se mantengan en contacto con su equipo de trasplante durante el tratamiento.

• Sin enfermedad autoinmune activa: o antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda reaparecer y que pueda afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de

  • Enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico,
  • Esclerosis múltiple,
  • Neuropatía autoinmune (desmielinizante),
  • Síndrome de Guillain-Barré (SGB),
  • Miastenia gravis;
  • Enfermedad autoinmune sistémica como LES,
  • Enfermedades del tejido conectivo,
  • Esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII),
  • Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
  • Pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN),
  • El síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos debe excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad.
• Son elegibles los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida tiroiditis, tratadas con hormonas de reemplazo, incluidos corticosteroides fisiológicos.
• Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlada con medicación tópica y pacientes con serología sólo positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA) o anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para detectar la presencia de afectación de órganos diana y posible necesidad. para tratamiento sistémico, pero por lo demás debería ser elegible
• La neumonitis debe evaluarse según la naturaleza del proceso de la enfermedad, la necesidad de tratamiento antes del tratamiento del estudio y el riesgo de exacerbación con el tratamiento del estudio.
• Capaz de tragar medicamentos orales: No se conoce ninguna afección médica que cause incapacidad para tragar formulaciones orales de agentes.
• Ninguna afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al registro del estudio. A los pacientes se les permite el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal> 10 mg diarios de prednisona. Se permite un ciclo breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).

• Está prohibida la anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), inhibidor directo del factor Xa, betrixabán o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor
• Se desaconseja el uso concomitante de cualquier medicamento o sustancia que sea inhibidor o inductor potente del CYP3A4; si es inevitable, la dosis de cabozantinib en estudio debe ajustarse en consecuencia. Está prohibido cualquier medicamento complementario (por ejemplo, suplementos a base de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinado a tratar la enfermedad en estudio.