Testando imunoterapia com nivolumabe e ipilimumabe com ou sem o medicamento alvo cabozantinibe em câncer nasofaríngeo recorrente, metastático ou incurável

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma nasofaríngeo (NPC) documentado histologicamente, independentemente da classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) (carcinoma espinocelular queratinizante, carcinoma espinocelular não queratinizante ou basaloide) e independentemente da associação com o vírus Epstein-Barr (EBV) e/ou papilomavírus humano (HPV)
• Doença recorrente, metastática e incurável tratada com platina-gencitabina e bloqueio prévio de PD-1/L1 (como terapia de primeira ou segunda linha), onde a imunoterapia fazia parte da linha de terapia anterior mais recente
• Os pacientes são elegíveis independentemente do histórico prévio de tabagismo, status de imunohistoquímica p16 (IHQ), status de expressão de PD-L1, status de tumor de EBV, carga viral de EBV no início do estudo ou status de alteração genômica do tumor
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável (pelo RECIST v1.1) que não tenha sido previamente irradiada e que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (o diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais como >= 10 mm (>= 1 cm) (e eixo curto para lesões nodais, LN >= 15 mm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou calibradores por exame clínico
• Os pacientes podem não ter recebido mais do que 2 linhas anteriores de terapia sistêmica anterior para NPC metastático recorrente
• Nenhuma terapia prévia direcionada ao VEGFR é permitida
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG) 0-2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Creatinina ou depuração de creatinina =< 1,5 mg/dL ou >= 30 Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional da normalidade (LSN); exceto indivíduos com síndrome de Gilbert que podem ter bilirrubina total < 3 mg/dL

• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (glutamato piruvato transaminase sérica =<3 x limite superior do normal (ULN)

  * Até =< 5 permitidos com metástases hepáticas

• Não grávida e nem amamentando, porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos. Portanto, apenas para mulheres com potencial para engravidar, é necessário um teste de gravidez de urina ou soro negativo, de acordo com o padrão da instituição, feito =< 7 dias antes do registro.

  * Mulheres grávidas estão excluídas deste estudo porque nivolumabe, ipilimumabe e cabozantinibe são todos agentes de classe C ou D com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes, secundário ao tratamento da mãe com qualquer um dos agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada como parte deste estudo (em qualquer um dos braços)

• Nenhum sangramento tumoral ativo: ou evidência radiográfica de infiltração de vasos sanguíneos importantes, conforme julgado pelo investigador responsável pelo tratamento

• A terapia anticâncer anterior é permitida: os pacientes precisam estar recuperados de eventos adversos devido à terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentar toxicidades residuais > grau 1), com exceção da alopecia. Quaisquer eventos com risco de vida claramente atribuíveis à exposição prévia à imunoterapia que tenham uma alta possibilidade de recorrência devem justificar a exclusão: incluindo pneumonite grave, dermatite bolhosa de grau 4/reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eventos neurológicos como encefalite autoimune e mielite transversa e/ou miocardite. A reposição hormonal de manutenção ou a exposição à terapia hormonal de longo prazo são permitidas.

  * Nenhuma quimioterapia ou radioterapia nas 4 semanas (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) antes do registro. A radioterapia paliativa (campo limitado) é permitida, se todos os seguintes critérios forem atendidos:

  • A repetição da imagem não demonstra novos locais de metástases ósseas.
  • A lesão considerada para radiação paliativa não é uma lesão-alvo
• Nenhum paciente com doença maligna prévia cuja história natural ou tratamento tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental
• Metástases cerebrais permitidas: Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento 4 semanas após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão. Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável nos 6 meses anteriores ao registro são elegíveis para este estudo

• Para pacientes com evidência de infecção crônica por hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada

  * Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente recebendo tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável

• O transplante de órgãos ou tecidos sólidos é permitido: - a terapêutica subsequente com nivolumab aumenta o risco de rejeição de órgãos/tecidos. Os pacientes devem ser instruídos de que é crucial que mantenham contato com a equipe de transplante durante o tratamento

• Nenhuma doença autoimune ativa: ou história de doença autoimune que pode recorrer e que pode afetar a função de órgãos vitais ou exigir tratamento imunossupressor, incluindo corticosteróides sistêmicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de

  • Doença neurológica relacionada ao sistema imunológico,
  • Esclerose múltipla,
  • Neuropatia autoimune (desmielinizante),
  • Síndrome de Guillain-Barré (SGB),
  • Miastenia grave;
  • Doenças autoimunes sistêmicas, como LES,
  • Doenças do tecido conjuntivo,
  • Esclerodermia, doença inflamatória intestinal (DII),
  • Doença de Crohn, colite ulcerativa,
  • Pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET),
  • A síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica deve ser excluída devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença
• Pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteróides fisiológicos, são elegíveis
• Pacientes com artrite reumatóide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controladas com medicação tópica e pacientes apenas com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (ANA) ou anticorpos antitireoidianos, devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade para tratamento sistêmico, mas de outra forma deveria ser elegível
• A pneumonite deve ser avaliada quanto à natureza do processo da doença, necessidade de tratamento antes do tratamento do estudo e risco de exacerbação com o tratamento do estudo
• Capaz de engolir medicamentos orais: Nenhuma condição médica conhecida que cause incapacidade de engolir formulações orais de agentes
• Nenhuma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o registro no estudo. É permitido aos pacientes o uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de esteróides de reposição adrenal> 10 mg diários de prednisona são permitidas. Um curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por um alérgeno de contato) é permitido

• A anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixabana ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel) é proibida. Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixas doses para proteção cardiovascular (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixas doses.
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo, sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou o tumor
• O uso concomitante de quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 é desencorajado; se inevitável, a dose de cabozantinib em estudo deve ser ajustada em conformidade. Quaisquer medicamentos complementares (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinados a tratar a doença em estudo são proibidos