Testování imunoterapie nivolumabem a ipilimumabem s nebo bez cíleného léku Cabozantinib u recidivujícího, metastatického nebo nevyléčitelného karcinomu nosohltanu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky dokumentovaný nazofaryngeální karcinom (NPC) bez ohledu na klasifikaci Světové zdravotnické organizace (WHO) (keratinizující spinocelulární karcinom, nekeratinizující nebo bazaloidní spinocelulární karcinom) a bez ohledu na souvislost s virem Epstein-Barrové (EBV) a/nebo lidský papilomavirus (HPV)
• Recidivující, metastazující a nevyléčitelné onemocnění léčené platinou-gemcitabinem a předchozí blokádou PD-1/L1 (jako léčba první nebo druhé linie), kde imunoterapie byla součástí poslední předchozí linie léčby
• Pacienti jsou způsobilí bez ohledu na předchozí kouření, stav imunohistochemie p16 (IHC), stav exprese PD-L1, stav nádoru EBV, virovou nálož EBV na začátku nebo stav genomové změny nádoru
• Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi (podle RECIST v1.1), která nebyla dříve ozářena a kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se zaznamená pro neuzlinové léze, je >= 10 mm (>= 1 cm) (a krátká osa pro nodální léze, LN >= 15 mm) s CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření
• Pacienti nemuseli mít více než 2 předchozí linie předchozí systémové léčby rekurentního metastatického NPC
• Žádná předchozí cílená terapie VEGFR není povolena
• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Kreatinin nebo clearance kreatininu =< 1,5 mg/dl nebo >= 30 Úprava diety při onemocnění ledvin (MDRD)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN); kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3 mg/dl

• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza =< 3 x horní hranice normy (ULN)

  * Až =< 5 povoleno s metastázami v játrech

• Netěhotná a nekojící, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy. Proto je pouze u žen ve fertilním věku vyžadován negativní těhotenský test v moči nebo séru, podle standardu instituce, provedený =< 7 dní před registrací.

  * Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab, ipilimumab a cabozantinib jsou všechny látky třídy C nebo D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí, sekundární k léčbě matky kterýmkoli ze studovaných látek, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v rámci této studie (v obou ramenech).

• Žádné aktivní nádorové krvácení: nebo rentgenový důkaz infiltrace velkých krevních cév podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího

• Předchozí protirakovinná terapie je povolena: Pacienti se potřebují zotavit z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protirakovinné terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1), s výjimkou alopecie. Jakékoli život ohrožující příhody, které lze jednoznačně připsat předchozí expozici imunoterapii a které mají vysokou možnost opakování, by měly vyžadovat vyloučení: včetně těžké pneumonitidy, bulózní dermatitidy/reakce na léky 4. stupně s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), neurologických příhod, jako je autoimunitní encefalitida, transverzní myelitida a/nebo myokarditida. Je povolena udržovací hormonální substituce nebo dlouhodobá hormonální terapie.

  * Žádná chemoterapie nebo radioterapie během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před registrací. Paliativní (omezené pole) radiační terapie je povolena, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Opakované zobrazování neprokazuje žádná nová místa kostních metastáz.
  • Léze zvažovaná pro paliativní záření není cílovou lézí
• Žádní pacienti s předchozím maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba by mohly narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu
• Mozkové metastázy povoleny: Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku 4 týdny po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese. Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu léčby
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou zátěží během 6 měsíců před registrací

• U pacientů s prokázanou infekcí chronickou hepatitidou B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, je-li indikována

  * Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV

• Transplantace pevného orgánu nebo tkáně je povolena: - následná léčba nivolumabem zvyšuje riziko odmítnutí orgánu/tkáně. Pacienti musí být poučeni, že je zásadní, aby během léčby zůstali v kontaktu se svým transplantačním týmem

• Žádné aktivní autoimunitní onemocnění: nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat a které může ovlivnit funkci životně důležitých orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou

  • Neurologické onemocnění související s imunitou,
  • Roztroušená skleróza,
  • autoimunitní (demyelinizační) neuropatie,
  • Guillain-Barre syndrom (GBS),
  • myasthenia gravis;
  • systémové autoimunitní onemocnění, jako je SLE,
  • onemocnění pojivové tkáně,
  • Sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD),
  • Crohnova, ulcerózní kolitida,
  • Pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN),
  • Stevens-Johnsonův syndrom nebo fosfolipidový syndrom by měly být vyloučeny z důvodu rizika recidivy nebo exacerbace onemocnění
• Vhodné jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů
• Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pouze pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA) nebo protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu pro systémovou léčbu, ale jinak by měly být způsobilé
• Pneumonitida by měla být vyhodnocena s ohledem na povahu chorobného procesu, potřebu léčby před léčbou ve studii a riziko exacerbace při léčbě ve studii
• Schopnost polykat perorální léky: Žádný známý zdravotní stav způsobující neschopnost polykat perorální formulace látek
• Žádný stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od registrace studie. Pacienti mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin > 10 mg prednisonu denně. Je povolena krátká (méně než 3 týdny) kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).

• Současná antikoagulace s kumarinovými látkami (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem) je zakázána. Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor
• Současné užívání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, se nedoporučuje; pokud je to nevyhnutelné, měla by být dávka cabozantinibu ve studii odpovídajícím způsobem upravena. Jakékoli doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) určené k léčbě studovaného onemocnění jsou zakázány