Testa Nivolumab och Ipilimumab immunterapi med eller utan det riktade läkemedlet Cabozantinib vid återkommande, metastaserande eller obotlig nasofarynxcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt dokumenterat nasofaryngealt karcinom (NPC) oavsett klassificering av Världshälsoorganisationen (WHO) (keratiniserande skivepitelcancer, icke-keratiniserande eller basaloid skivepitelcancer) och oavsett samband med Epstein-Barr-virus (EBV) och/eller humant papillomvirus (HPV)
• Återkommande, metastaserad och obotlig sjukdom behandlad med platinagemcitabin och tidigare PD-1/L1-blockad (som första eller andra linjens terapi) där immunterapi var en del av den senaste tidigare terapilinjen
• Patienter är berättigade oavsett tidigare rökhistoria, p16 immunhistokemi (IHC) status, PD-L1 expressionsstatus, EBV tumörstatus, EBV viral belastning vid baslinjen eller tumörgenomisk förändringsstatus
• Patienterna måste ha minst en mätbar lesion (genom RECIST v1.1) som inte tidigare har bestrålats som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner som >= 10 mm (>= 1 cm) (och kort axel för nodala lesioner, LN >= 15 mm) med CT-skanning, MRI eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Patienter kan inte ha haft mer än 2 tidigare rader av tidigare systemisk behandling för återkommande, metastaserande NPC
• Ingen tidigare VEGFR-inriktad terapi tillåts
• Ålder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance (ECOG) prestationsstatus 0-2
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000/mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3
• Kreatinin- eller kreatininclearance =< 1,5 mg/dL eller >= 30 Ändring av kosten vid njursjukdom (MDRD)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN); förutom försökspersoner med Gilberts syndrom som kan ha totalt bilirubin < 3 mg/dL

• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas =< 3 x övre normalgräns (ULN)

  * Upp till =< 5 tillåtet med levermetastaser

• Inte gravid och inte ammande, eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda under utveckling är okända. Därför, endast för fertila kvinnor, krävs ett negativt urin- eller serumgraviditetstest, per institutionsstandard, gjort =< 7 dagar före registrering.

  * Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom nivolumab, ipilimumab och cabozantinib alla är klass C eller D medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn, sekundärt till behandling av mamman med något av studiemedlen, bör amning avbrytas om mamman behandlas med som en del av denna studie (i båda armarna)

• Ingen aktiv tumörblödning: eller radiografiska bevis på större blodkärlsinfiltration enligt bedömning av den behandlande utredaren

• Tidigare anti-cancerterapi är tillåten: Patienter måste återhämta sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1), med undantag för alopeci. Alla livshotande händelser som tydligt kan hänföras till tidigare exponering för immunterapi och som har en hög risk för återkommande bör motivera uteslutning: inklusive allvarlig pneumonit, grad 4 bullös dermatit/läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), neurologiska händelser såsom autoimmun encefalit transversell myelit och/eller myokardit. Underhållshormonersättning eller långvarig hormonbehandlingsexponering är tillåten.

  * Ingen kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före registrering. Palliativ (begränsat fält) strålbehandling är tillåten om alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Upprepad avbildning visar inga nya platser för benmetastaser.
  • Den lesion som övervägs för palliativ strålning är inte en målskada
• Inga patienter med en tidigare malignitet vars naturhistoria eller behandling har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen
• Hjärnmetastaser tillåtna: Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning 4 veckor efter behandling riktad till centrala nervsystemet (CNS) inte visar några tecken på progression. Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader före registrering är berättigade till denna studie

• För patienter med tecken på kronisk hepatit B (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat

  * Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande får behandling är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd

• Organ- eller vävnadstransplantation är tillåten: - efterföljande behandling med nivolumab ökar risken för avstötning av organ/vävnader. Patienterna måste instrueras om att det är avgörande att de håller kontakten med sitt transplantationsteam under behandlingen

• Ingen aktiv autoimmun sjukdom: eller historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma och som kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider. Dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av

  • Immunrelaterad neurologisk sjukdom,
  • Multipel skleros,
  • Autoimmun (demyeliniserande) neuropati,
  • Guillain-Barre syndrom (GBS),
  • Myasthenia gravis;
  • Systemisk autoimmun sjukdom som SLE,
  • Bindvävssjukdomar,
  • Sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD),
  • Crohns, ulcerös kolit,
  • Patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN),
  • Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen
• Patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade
• Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med endast positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA) eller anti-tyreoideaantikroppar, bör utvärderas med avseende på närvaron av målorganengagemang och potentiellt behov för systemisk behandling men bör annars komma i fråga
• Pneumonit bör utvärderas med avseende på sjukdomsprocessens natur, behov av behandling före studiebehandling och risken för exacerbation med studiebehandling
• Kan svälja oral medicin: Inget känt medicinskt tillstånd som orsakar oförmåga att svälja orala formuleringar av medel
• Inget tillstånd som kräver systemisk behandling med vare sig kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter studieregistrering. Patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagligen prednison är tillåtna. En kort (mindre än 3 veckor) kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av ett kontaktallergen) är tillåten

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel) är förbjuden. Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören
• Samtidig användning av mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 avråds; om det är oundvikligt bör dosen av cabozantinib i studien justeras i enlighet med detta. Alla kompletterande mediciner (t.ex. växtbaserade kosttillskott eller traditionella kinesiska mediciner) avsedda att behandla sjukdomen som studeras är förbjudna