A nivolumab és ipilimumab immunterápia tesztelése a kabozantinib célzott gyógyszerrel vagy anélkül visszatérő, áttétes vagy gyógyíthatatlan orrgaratrákban

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag dokumentált nasopharyngealis karcinómával (NPC) kell rendelkezniük, függetlenül az Egészségügyi Világszervezet (WHO) besorolásától (keratinizáló laphámsejtes karcinóma, nem keratinizáló vagy bazaloid laphámsejtes karcinóma), és függetlenül az Epstein-Barr vírussal (EBV) és/vagy humán papillomavírus (HPV)
• Ismétlődő, áttétes és gyógyíthatatlan betegség, amelyet platina-gemcitabinnal és korábbi PD-1/L1 blokáddal kezeltek (első vagy második vonalbeli terápiaként), ahol az immunterápia a legutóbbi korábbi terápia része volt
• A betegek jogosultak a dohányzás kórtörténetére, a p16 immunhisztokémiai (IHC) státuszára, a PD-L1 expressziós státuszára, az EBV tumor státuszára, a kiindulási EBV vírusterhelésre vagy a tumor genomiális változási állapotára tekintet nélkül.
• A betegeknek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkezniük (a RECIST v1.1 szerint), amelyet korábban nem sugároztak be, és legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetében a leghosszabb átmérő, mint = 10 mm (>=) 1 cm) (és a csomóponti elváltozások rövid tengelye, LN >= 15 mm) CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• Előfordulhat, hogy a betegek legfeljebb 2 korábbi szisztémás terápiában részesültek visszatérő, metasztatikus NPC miatt
• Korábbi VEGFR célzott terápia nem megengedett
• Életkor >= 18 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport Teljesítmény (ECOG) teljesítmény állapota 0-2
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3
• Kreatinin vagy kreatinin-clearance =< 1,5 mg/dl vagy >= 30 diéta módosítása vesebetegségben (MDRD)
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN); kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3 mg/dl lehet

• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum-glutamát-piruvát-transzamináz = a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN)

  * Legfeljebb =< 5 megengedett májmetasztázisok esetén

• Nem terhes és nem szoptat, mert ebben a vizsgálatban olyan vizsgálati szert vesznek részt, amelynek genotoxikus, mutagén és teratogén hatása a fejlődő magzatra és újszülöttre nem ismert. Ezért csak a fogamzóképes korú nők esetében negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt szükséges, intézményi szabványonként, =< 7 nappal a regisztráció előtt.

  * A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a nivolumab, az ipilimumab és a kabozantinib mind C vagy D osztályú szerek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, másodlagosan az anya bármely vizsgálati szerrel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgálat részeként kezelik (mindegyik karban).

• Nincs aktív daganatos vérzés: vagy a kezelő vizsgáló által megítélt jelentős vérerek beszűrődésének röntgenfelvétele

• Előzetes rákellenes kezelés megengedett: A betegeket fel kell gyógyulni a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), az alopecia kivételével. Ki kell zárni minden olyan életveszélyes eseményt, amely egyértelműen a korábbi immunterápiás expozíciónak tulajdonítható, és amely nagy valószínűséggel megismétlődik: beleértve a súlyos tüdőgyulladást, a 4. fokozatú bullosus dermatitist/gyógyszerreakciót eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS), neurológiai eseményeket, például autoimmun encephalitis transzverzális myelitist és/vagy szívizomgyulladás. A fenntartó hormonpótlás vagy a hosszú távú hormonterápia megengedett.

  * Nincs kemoterápia vagy sugárterápia a regisztrációt megelőző 4 héten belül (6 hét nitrozoureák vagy mitomicin C esetén). A palliatív (korlátozott terű) sugárterápia megengedett, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

  • Az ismételt képalkotás nem mutat új csontmetasztázisokat.
  • A palliatív sugárkezelésnél figyelembe vett lézió nem céllézió
• Nincsenek olyan betegek, akiknek korábban rosszindulatú daganata volt, és akinek természetes története vagy kezelése potenciálisan befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését
• Agyi metasztázisok megengedettek: A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után 4 héttel végzett agyi leképezés nem mutat progresszió jelét. Új vagy progresszív agyi metasztázisokkal (aktív agyi áttétekkel) vagy leptomeningeális betegséggel rendelkező betegek jogosultak, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy nincs szükség azonnali központi idegrendszerre specifikus kezelésre, és nem valószínű, hogy az első kezelési ciklusban szükség lesz rá.
• Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban

• Azoknál a betegeknél, akiknél krónikus hepatitis B (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek kimutathatatlannak kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.

  * Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyulni. Azon HCV-fertőzésben szenvedő betegek, akik jelenleg kezelésben részesülnek, akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük

• Szilárd szerv- vagy szövetátültetés megengedett: - az ezt követő nivolumab-terápia növeli a szerv/szövet kilökődésének kockázatát. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy rendkívül fontos, hogy a kezelés alatt kapcsolatot tartsanak a transzplantációs csapatukkal

• Nincs aktív autoimmun betegség: vagy az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, amely kiújulhat, és amely befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, azok a betegek, akiknek a kórtörténetében szerepel

  • immunrendszeri eredetű neurológiai betegségek,
  • sclerosis multiplex,
  • autoimmun (demyelinizáló) neuropátia,
  • Guillain-Barre szindróma (GBS),
  • Myasthenia gravis;
  • Szisztémás autoimmun betegségek, például SLE,
  • Kötőszöveti betegségek,
  • Scleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD),
  • Crohn, fekélyes vastagbélgyulladás,
  • Olyan betegek, akiknek kórtörténetében toxikus epidermális nekrolízis (TEN) szerepel,
  • Stevens-Johnson szindrómát vagy foszfolipid szindrómát ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt
• Vitiligóban szenvedő, endokrin-elégtelenségben (beleértve a pajzsmirigygyulladást) szenvedő betegek, akik hormonpótló hormonokkal, köztük fiziológiás kortikoszteroidokkal kezelhetők.
• A rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban, Sjogren-szindrómában és helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint a csak pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA) vagy pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a lehetséges szükségességet. szisztémás kezelésre, de egyébként alkalmasnak kell lenniük
• A tüdőgyulladást értékelni kell a kórfolyamat természete, a vizsgálati kezelés előtti kezelés szükségessége és a vizsgálati kezeléssel járó súlyosbodás kockázata szempontjából.
• Képes lenyelni a szájon át szedett gyógyszereket: Nem ismert olyan egészségügyi állapot, amely képtelenné lenne lenyelni a szájon át szedhető gyógyszerkészítményeket
• Nincs olyan állapot, amely szisztémás kezelést igényelne kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati regisztrációt követő 14 napon belül. A betegek számára engedélyezett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása (minimális szisztémás felszívódás mellett). Napi 10 mg prednizonnál nagyobb mellékvese-pótló szteroid dózisok megengedettek. Megengedett egy rövid (3 hétnél rövidebb) kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.

• Tilos a kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (például dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél) egyidejű véralvadásgátló adása. A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknél nem fordult elő ismert agyi áttét, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szedtek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat
• A CYP3A4 erős inhibitorai vagy indukálói bármilyen gyógyszer vagy anyag egyidejű alkalmazása nem javasolt; ha elkerülhetetlen, a kabozantinib dózisát a vizsgálat során ennek megfelelően módosítani kell. A vizsgált betegség kezelésére szolgáló bármely kiegészítő gyógyszer (pl. gyógynövény-kiegészítők vagy hagyományos kínai gyógyszerek) tilos.