Testowanie immunoterapii niwolumabem i ipilimumabem z lekiem celowanym kabozantynibem lub bez niego w leczeniu nawrotowego, przerzutowego lub nieuleczalnego raka nosogardzieli

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć udokumentowanego histologicznie raka nosogardła (NPC) niezależnie od klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (rak płaskonabłonkowy keratynizujący, rak nierogowaciejący lub rak podstawnokomórkowy) i niezależnie od związku z wirusem Epsteina-Barra (EBV) i/lub wirus brodawczaka ludzkiego (HPV)
• Nawrotowa, przerzutowa i nieuleczalna choroba leczona platyną-gemcytabiną i wcześniejszą blokadą PD-1/L1 (jako terapia pierwszego lub drugiego rzutu), gdzie immunoterapia była częścią ostatniej wcześniejszej linii leczenia
• Pacjenci kwalifikują się do badania niezależnie od wcześniejszej historii palenia, statusu immunohistochemii p16 (IHC), statusu ekspresji PD-L1, statusu guza EBV, wyjściowego wiremii EBV lub statusu zmian genomicznych nowotworu
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę (według RECIST v1.1), która nie była wcześniej napromieniana i którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana w przypadku zmian niewęzłowych wynosi >= 10 mm (>= 1 cm) (i krótka oś w przypadku zmian węzłowych, LN >= 15 mm) w badaniu klinicznym za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki
• Pacjenci mogli mieć nie więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia systemowego z powodu nawrotowych NPC z przerzutami
• Żadna wcześniejsza terapia celowana na VEGFR nie jest dozwolona
• Wiek >= 18 lat
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3
• Kreatynina lub klirens kreatyniny =< 1,5 mg/dl lub >= 30 Modyfikacja diety w chorobie nerek (MDRD)
• Całkowita bilirubina = < 1,5 x górna granica normy w placówce (GGN); z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3 mg/dl

• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy = < 3 x górna granica normy (GGN)

  * Do =< 5 dozwolone w przypadku przerzutów do wątroby

• Nie jest w ciąży ani nie karmi piersią, ponieważ w tym badaniu wykorzystano badany środek, którego działanie genotoksyczne, mutagenne i teratogenne na rozwijający się płód i noworodka jest nieznane. Dlatego też w przypadku wyłącznie kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy, zgodnie ze standardami instytucji, wykonany < 7 dni przed rejestracją.

  * Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ niwolumab, ipilimumab i kabozantynib to leki klasy C lub D o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, wynikających z leczenia matki którymkolwiek z badanych leków, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona produktem w ramach tego badania (w obu ramionach).

• Brak aktywnego krwawienia z guza: lub radiologiczne dowody na duży naciek naczyń krwionośnych, według oceny badacza prowadzącego

• Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa: Pacjenci muszą powrócić do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych wynikających z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. u których toksyczność resztkowa > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia. Należy wykluczyć wszelkie zdarzenia zagrażające życiu, które można wyraźnie przypisać wcześniejszej ekspozycji na immunoterapię i które mają duże prawdopodobieństwo nawrotu: w tym ciężkie zapalenie płuc, pęcherzowe zapalenie skóry/reakcja polekowa 4. stopnia z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), zdarzenia neurologiczne, takie jak autoimmunologiczne zapalenie mózgu, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego i/lub zapalenie mięśnia sercowego. Dopuszcza się podtrzymującą terapię hormonalną lub długoterminową terapię hormonalną.

  * Brak chemioterapii lub radioterapii w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed rejestracją. Radioterapia paliatywna (o ograniczonym polu) jest dozwolona, ​​jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

  • Powtórzone badania obrazowe nie wykazały nowych lokalizacji przerzutów do kości.
  • Zmiana rozważana do radioterapii paliatywnej nie jest zmianą docelową
• Żaden pacjent z wcześniejszym nowotworem złośliwym, którego historia naturalna lub leczenie może potencjalnie zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia
• Dozwolone przerzuty do mózgu: Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badanie obrazowe mózgu 4 tygodnie po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji. Do badania kwalifikują się pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywnymi przerzutami do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, jeśli lekarz prowadzący uzna, że ​​natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, że będzie wymagane w pierwszym cyklu terapii
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) stosujący skuteczną terapię przeciwretrowirusową z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją

• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane

  * Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się oni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV

• Przeszczep narządu litego lub tkanki jest dozwolony: - późniejsze leczenie niwolumabem zwiększa ryzyko odrzucenia narządu/tkanki. Należy poinstruować pacjentów, że w trakcie leczenia niezwykle ważne jest, aby pozostawali w kontakcie z zespołem transplantacyjnym

• Brak aktywnej choroby autoimmunologicznej: lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która może nawrócić i która może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Należą do nich między innymi pacjenci z chorobą nowotworową w wywiadzie

  • Choroba neurologiczna o podłożu immunologicznym,
  • Stwardnienie rozsiane,
  • Neuropatia autoimmunologiczna (demielinizacyjna),
  • zespół Guillaina-Barre’a (GBS),
  • miastenia;
  • Układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak SLE,
  • Choroby tkanki łącznej,
  • Twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD),
  • choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego,
  • Pacjenci z toksyczną nekrolizą naskórka (TEN) w wywiadzie
  • Należy wykluczyć zespół Stevensa-Johnsona lub zespół fosfolipidowy ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby
• Kwalifikują się pacjenci z bielactwem nabytym, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami
• Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowaną lekami miejscowymi oraz pacjenci z jedynie pozytywnymi wynikami testów serologicznych, takimi jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) lub przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni zostać zbadani pod kątem zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby do leczenia systemowego, ale poza tym powinny się kwalifikować
• Zapalenie płuc należy ocenić pod kątem charakteru procesu chorobowego, konieczności leczenia przed podaniem badanego leku oraz ryzyka zaostrzenia w wyniku stosowania badanego leku
• Możliwość połknięcia leków doustnych: Nie jest znany stan chorobowy powodujący niemożność połykania doustnych postaci leków
• Brak stanu wymagającego leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rejestracji do badania. Pacjentom wolno stosować kortykosteroidy miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dopuszczalne są dawki steroidów zastępujących nadnercza wynoszące > 10 mg prednizonu na dobę. Dozwolona jest krótka (krócej niż 3 tygodnie) kuracja kortykosteroidami w profilaktyce (np. alergii na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcji nadwrażliwości typu późnego wywołanej alergenem kontaktowym).

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z kumaryną (np. warfaryną), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatranem), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrelem) jest zabronione. Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie aspiryny w małych dawkach w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi) i heparyny drobnocząsteczkowej w małych dawkach (LMWH).
  • Dawki terapeutyczne LMWH lub leczenie przeciwzakrzepowe z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksaban, edoksaban lub apiksaban u pacjentów bez znanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stałą dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych spowodowanych schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków lub substancji będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4; jeżeli jest to nieuniknione, należy odpowiednio dostosować dawkę kabozantynibu podczas badania. Wszelkie leki uzupełniające (np. suplementy ziołowe lub tradycyjne leki chińskie) przeznaczone do leczenia badanej choroby są zabronione