La génomique dans les transplantations cardiaques

Contexte : La transplantation cardiaque (HTx) est le traitement de choix pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque terminale qui restent symptomatiques malgré un traitement médical optimal. Même avec les meilleures pratiques de suivi, un patient HTx sur huit finit par mourir d'une cardiomyopathie ischémique et d'un infarctus aigu du myocarde (IAM) récurrent. Les facteurs de risque classiques, tels que l'indication du receveur pour une transplantation cardiaque, expliquent une fraction des résultats indésirables, mais aucun facteur de risque conventionnel ne prédit à lui seul de manière satisfaisante la probabilité d'une vasculopathie par allogreffe cardiaque (VAC) ou d'un IAM récurrent chez les patients HTx ; de plus, les mécanismes pathologiques sous-jacents sont mal compris.

Par conséquent, il existe un besoin urgent de mieux comprendre les facteurs contribuant à l’ischémie myocardique récurrente chez les patients HTx. Des études récentes à grande échelle sur l'architecture génétique de la maladie coronarienne dans la population générale indiquent que les scores de risque polygénique (PRS) expliquent plus de risque de maladie que n'importe quel facteur de risque non génétique unique, mais, en raison du manque d'études de suivi longitudinales avec un phénotypage profond, les PRS n'ont pas encore été largement adoptées dans la pratique clinique. En outre, les études génétiques actuelles sont basées sur des puces à ADN ou sur un séquençage à lecture courte, ce qui limite considérablement leur capacité à caractériser l'effet d'une variation génétique complexe ou structurelle, dans l'ensemble du génome humain ainsi que dans des locus clés potentiellement importants pour les résultats de l'HTx, affectant : par exemple, le métabolisme des lipides (par ex. LPA) et la compatibilité immunogénétique (par exemple le complexe majeur d'histocompatibilité).

En résumé, il n’existe actuellement aucune étude tirant parti de la capacité améliorée à résoudre les génomes humains avec des technologies de séquençage à lecture longue dans une cohorte profondément phénotypée pour une meilleure compréhension de l’ischémie myocardique récurrente.

Conception et objectifs de l'étude : Dans le cadre d'une conception d'étude innovante à trois volets, un phénotypage complet avec la dernière technologie de séquençage à lecture longue et les avancées algorithmiques en génomique computationnelle pour élucider l'interaction des facteurs de risque génétiques et non génétiques de l'ischémie myocardique chez les patients HTx à un niveau sans précédent. résolution et ouvrir la voie à une stratification détaillée des risques et à un traitement sur mesure, seront combinés

Importance et potentiel translationnel : En permettant l'analyse intégrée des variantes structurelles, des variantes complexes à haute pénétrance et de l'immunogénétique à haute résolution, le séquençage à lecture longue permettra d'améliorer les modèles génétiques du développement de l'ischémie chez les patients HTx et contribuera à une meilleure compréhension de mécanismes pathologiques sous-jacents. Sur cette base, les enquêteurs seront en mesure de proposer des schémas pour intégrer des scores de risque intégrés dans les futurs essais cliniques pour une stratification de traitement personnalisée.