Genomika w przeszczepach serca

Wstęp: Przeszczep serca (HTx) jest leczeniem z wyboru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca, u których objawy utrzymują się pomimo optymalnego leczenia zachowawczego. Nawet przy zastosowaniu najlepszych praktyk w zakresie opieki kontrolnej jeden na ośmiu pacjentów z HTx ostatecznie umiera z powodu kardiomiopatii niedokrwiennej i nawracającego ostrego zawału mięśnia sercowego (AMI). Klasyczne czynniki ryzyka, takie jak wskazanie biorcy do przeszczepienia serca, wyjaśniają część niekorzystnych wyników, ale żaden konwencjonalny czynnik ryzyka sam w sobie nie pozwala w zadowalający sposób przewidzieć prawdopodobieństwa wystąpienia waskulopatii alloprzeszczepu serca (CAV) lub nawracającego AMI u pacjentów z HTx; ponadto leżące u podstaw patomechanizmy są słabo poznane.

Dlatego istnieje pilna potrzeba lepszego zrozumienia czynników przyczyniających się do nawracającego niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentów z HTx. Niedawne badania na dużą skalę dotyczące architektury genetycznej choroby wieńcowej w populacji ogólnej wskazują, że skala ryzyka wielogenowego (PRS) wyjaśnia więcej ryzyka choroby niż jakikolwiek pojedynczy niegenetyczny czynnik ryzyka, ale ze względu na brak podłużnych badań obserwacyjnych z głębokim fenotypowaniem, PRS nie zostały jeszcze powszechnie przyjęte w praktyce klinicznej. Co więcej, obecne badania genetyczne opierają się na mikromacierzach lub sekwencjonowaniu z krótkim odczytem, ​​co poważnie ogranicza ich zdolność do scharakteryzowania wpływu złożonej lub strukturalnej zmienności genetycznej w całym ludzkim genomie, jak również w kluczowych loci o potencjalnym znaczeniu dla wyników HTx, wpływających na, np. metabolizm lipidów (np. LPA) i zgodność immunogenetyczna (np. główny kompleks zgodności tkankowej).

Podsumowując, obecnie nie ma badań wykorzystujących lepszą zdolność do rozpoznawania ludzkich genomów za pomocą technologii sekwencjonowania o długim odczycie w kohorcie o głęboko fenotypowym celu lepszego zrozumienia nawracającego niedokrwienia mięśnia sercowego.

Projekt i cele badania: W innowacyjnym, trójelementowym projekcie badania kompleksowe fenotypowanie z wykorzystaniem najnowszej technologii sekwencjonowania o długim odczycie i postępów algorytmicznych w genomice obliczeniowej w celu wyjaśnienia wzajemnego oddziaływania genetycznych i niegenetycznych czynników ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentów z HTx w niespotykanym dotąd stopniu rozwiązania i utorują drogę do szczegółowej stratyfikacji ryzyka i dostosowanego leczenia, zostaną połączone

Znaczenie i potencjał translacyjny: Umożliwiając zintegrowaną analizę wariantów strukturalnych, wariantów złożonych o wysokiej penetracji i immunogenetyki o wysokiej rozdzielczości, sekwencjonowanie o długim odczycie umożliwi ulepszone modele genetyczne rozwoju niedokrwienia u pacjentów z HTx i przyczyni się do lepszego zrozumienia leżące u podstaw patomechanizmy. Na tej podstawie badacze będą mogli zaproponować schematy włączania zintegrowanych ocen ryzyka do przyszłych badań klinicznych w celu spersonalizowanej stratyfikacji leczenia.