Геномика в трансплантации сердца

Введение: Трансплантация сердца (HTx) является методом выбора для пациентов с терминальной стадией сердечной недостаточности, у которой сохраняются симптомы, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию. Даже при наличии наилучшей практики последующего наблюдения один из восьми пациентов с HTx в конечном итоге умирает от ишемической кардиомиопатии и повторного острого инфаркта миокарда (ОИМ). Классические факторы риска, такие как показания реципиента к трансплантации сердца, объясняют часть неблагоприятных исходов, но ни один традиционный фактор риска сам по себе не может удовлетворительно предсказать вероятность васкулопатии сердечного аллотрансплантата (CAV) или рецидива ОИМ у пациентов с HTx; кроме того, основные патомеханизмы плохо изучены.

Таким образом, существует острая необходимость в улучшении понимания факторов, способствующих рецидивирующей ишемии миокарда у пациентов с HTx. Недавние крупномасштабные исследования генетической архитектуры ишемической болезни сердца в общей популяции показывают, что полигенные показатели риска (PRS) объясняют больший риск заболевания, чем любой отдельный негенетический фактор риска, но из-за отсутствия продольных последующих исследований PRS с глубоким фенотипированием еще не получили широкого распространения в клинической практике. Более того, текущие генетические исследования основаны на микрочипах или коротком секвенировании, что серьезно ограничивает их способность охарактеризовать влияние сложных или структурных генетических вариаций во всем геноме человека, а также в ключевых локусах, потенциально важных для результатов HTx, влияющих на например, липидный обмен (например, LPA) и иммуногенетическая совместимость (например, главный комплекс гистосовместимости).

Таким образом, в настоящее время не существует исследований, использующих улучшенную способность определять геномы человека с помощью технологий длительного секвенирования в глубоко фенотипированной когорте для улучшения понимания повторяющейся ишемии миокарда.

Дизайн и цели исследования: В инновационном трехкомпонентном дизайне исследования комплексное фенотипирование с использованием новейшей технологии долгосрочного секвенирования и алгоритмических достижений в области вычислительной геномики для выяснения взаимодействия генетических и негенетических факторов риска ишемии миокарда у пациентов с HTx в беспрецедентных условиях. решения и проложить путь к детальной стратификации рисков и индивидуальному лечению, будут объединены

Значение и трансляционный потенциал. Благодаря возможности комплексного анализа структурных вариантов, высокопенетрантных сложных вариантов и иммуногенетики высокого разрешения, секвенирование длительного считывания позволит улучшить генетические модели развития ишемии у пациентов с HTx и будет способствовать лучшему пониманию лежащие в основе патомеханизмы. На основании этого исследователи смогут предложить схемы включения интегрированных показателей риска в будущие клинические испытания для индивидуальной стратификации лечения.