Genomikk i hjertetransplantasjoner

Bakgrunn: Hjertetransplantasjon (HTx) er den foretrukne behandlingen for pasienter med hjertesvikt i sluttstadiet som forblir symptomatiske til tross for optimal medisinsk behandling. Selv med beste-praksis oppfølging, dør en av åtte HTx-pasienter til slutt av iskemisk kardiomyopati og tilbakevendende akutt hjerteinfarkt (AMI). Klassiske risikofaktorer som mottakerindikasjonen for hjertetransplantasjon forklarer en brøkdel av uønskede utfall, men ingen konvensjonell risikofaktor alene forutsier sannsynligheten for kardial allograft vaskulopati (CAV) eller tilbakevendende AMI hos HTx-pasienter; i tillegg er de underliggende patomekanismene dårlig forstått.

Derfor er det et presserende behov for en forbedret forståelse av faktorene som bidrar til tilbakevendende myokardiskemi hos HTx-pasienter. Nyere storskalastudier av den genetiske arkitekturen til koronararteriesykdom i den generelle befolkningen indikerer at polygene risikoskår (PRS) forklarer mer sykdomsrisiko enn noen enkelt ikke-genetisk risikofaktor, men på grunn av mangel på longitudinelle oppfølgingsstudier med dyp fenotyping har PRS ennå ikke blitt bredt tatt i bruk i klinisk praksis. Videre er nåværende genetiske studier basert på mikroarrayer eller kortlest sekvensering, noe som sterkt begrenser deres evne til å karakterisere effekten av kompleks eller strukturell genetisk variasjon, i hele det menneskelige genomet så vel som i nøkkelsteder av potensiell betydning for HTx-utfall, som påvirker, f.eks. lipidmetabolisme (f.eks. LPA) og immunogenetisk kompatibilitet (f.eks. det store histokompatibilitetskomplekset).

Oppsummert er det for tiden ingen studie som utnytter den forbedrede evnen til å løse menneskelige genomer med langlest sekvenseringsteknologi i en dypt fenotype kohort for en forbedret forståelse av tilbakevendende myokardiskemi.

Studiedesign og mål: I et innovativt tre-komponent studiedesign, omfattende fenotyping med den siste langleste sekvenseringsteknologien og algoritmiske fremskritt innen beregningsgenomikk for å belyse samspillet mellom genetiske og ikke-genetiske risikofaktorer for myokardiskemi hos HTx-pasienter ved enestående løsning og bane vei for detaljert risikostratifisering og skreddersydd behandling, vil bli kombinert

Betydning og translasjonspotensial: Ved å muliggjøre integrert analyse av strukturelle varianter, høypenetranse komplekse varianter og høyoppløselig immunogenetikk, vil langlest sekvensering muliggjøre forbedrede genetiske modeller for utvikling av iskemi hos HTx-pasienter og bidra til en forbedret forståelse av underliggende patomekanismer. Basert på dette vil etterforskerne kunne foreslå ordninger for å inkludere integrerte risikoskårer i fremtidige kliniske studier for personlig tilpasset behandlingsstratifisering.