Genomiikka sydämensiirroissa

Taustaa: Sydämensiirto (HTx) on vaihtoehto potilaille, joilla on loppuvaiheen sydämen vajaatoiminta ja jotka pysyvät oireina optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta. Jopa parhaan käytännön seurantahoidossa yksi kahdeksasta HTx-potilaasta kuolee lopulta iskeemiseen kardiomyopatiaan ja toistuvaan akuuttiin sydäninfarktiin (AMI). Klassiset riskitekijät, kuten sydämensiirron vastaanottajan indikaatio, selittävät osan haitallisista tuloksista, mutta mikään tavanomainen riskitekijä yksinään ei ennusta tyydyttävästi sydämen allograftin vaskulopatian (CAV) tai toistuvan AMI:n todennäköisyyttä HTx-potilailla; lisäksi taustalla olevat patomekanismit ymmärretään huonosti.

Siksi on kiireellisesti parannettava ymmärrystä tekijöistä, jotka myötävaikuttavat toistuvaan sydänlihasiskemiaan HTx-potilailla. Viimeaikaiset laajamittaiset tutkimukset sepelvaltimotaudin geneettisestä rakenteesta yleisessä populaatiossa osoittavat, että polygeeniset riskipisteet (PRS) selittävät suuremman sairauden riskin kuin mikään yksittäinen ei-geneettinen riskitekijä, mutta pitkittäisten seurantatutkimusten puuttumisen vuoksi. syvän fenotyypityksen avulla PRS:ää ei ole vielä otettu laajalti käyttöön kliinisessä käytännössä. Lisäksi nykyiset geneettiset tutkimukset perustuvat mikrosiruihin tai lyhytlukusekvensointiin, mikä rajoittaa vakavasti niiden kykyä karakterisoida monimutkaisen tai rakenteellisen geneettisen variaation vaikutusta koko ihmisen genomissa sekä HTx-tuloksille mahdollisesti tärkeissä avainlokuksissa, jotka vaikuttavat esim. lipidiaineenvaihdunta (esim. LPA) ja immunogeneettinen yhteensopivuus (esim. tärkein histoyhteensopivuuskompleksi).

Yhteenvetona voidaan todeta, että tällä hetkellä ei ole olemassa tutkimusta, joka hyödyntäisi parannettua kykyä ratkaista ihmisen genomeja pitkään luetuilla sekvensointitekniikoilla syvästi fenotyyppisessä kohortissa toistuvan sydänlihasiskemian ymmärtämiseksi paremmin.

Tutkimuksen suunnittelu ja tavoitteet: Innovatiivinen kolmikomponenttinen tutkimussuunnitelma, kattava fenotyypitys uusimmalla pitkään luetulla sekvensointitekniikalla ja laskennallisen genomiikan algoritmisilla edistyksillä selventääkseen sydänlihaksen iskemian geneettisten ja ei-geneettisten riskitekijöiden vuorovaikutusta HTx-potilailla ennennäkemättömällä tavalla ratkaisuja ja tasoittaa tietä yksityiskohtaiselle riskin jakautumiselle ja räätälöidylle kohtelulle, yhdistetään

Merkitys ja translaatiopotentiaali: Mahdollistaa rakenteellisten varianttien, korkean penetranssin monimutkaisten varianttien ja korkearesoluutioisten immunogenetiikan integroidun analyysin, pitkän luetun sekvensoinnin avulla voidaan kehittää parempia geneettisiä malleja iskemian kehittymiselle HTx-potilailla ja parantaa ymmärrystä taustalla olevia patomekanismeja. Tämän perusteella tutkijat voivat ehdottaa järjestelmiä integroitujen riskipisteiden sisällyttämiseksi tuleviin kliinisiin tutkimuksiin yksilöllisen hoidon osittaistamiseksi.