Genomika u srdečních transplantací

Východiska: Transplantace srdce (HTx) je léčbou první volby u pacientů s terminálním srdečním selháním, kteří zůstávají symptomatičtí i přes optimální medikamentózní terapii. I při následné péči o nejlepší praxi jeden z osmi pacientů s HTx nakonec zemře na ischemickou kardiomyopatii a recidivující akutní infarkt myokardu (AMI). Klasické rizikové faktory, jako je indikace transplantace srdce příjemcem, vysvětlují zlomek nepříznivých výsledků, ale žádný konvenční rizikový faktor sám o sobě uspokojivě nepředpovídá pravděpodobnost vaskulopatie srdečního aloštěpu (CAV) nebo rekurentního AMI u pacientů s HTx; kromě toho jsou základní patomechanismy špatně pochopeny.

Proto existuje naléhavá potřeba lepšího pochopení faktorů přispívajících k recidivující ischemii myokardu u pacientů s HTx. Nedávné rozsáhlé studie genetické architektury onemocnění koronárních tepen v obecné populaci naznačují, že skóre polygenního rizika (PRS) vysvětluje větší riziko onemocnění než jakýkoli jednotlivý negenetický rizikový faktor, ale kvůli nedostatku dlouhodobých následných studií s hlubokou fenotypizací nebyly PRS dosud široce přijaty v klinické praxi. Kromě toho jsou současné genetické studie založeny na mikročipech nebo sekvenování s krátkým čtením, což výrazně omezuje jejich schopnost charakterizovat účinek komplexní nebo strukturální genetické variace v celém lidském genomu i v klíčových lokusech potenciálně důležitých pro výsledky HTx, které ovlivňují, metabolismus lipidů (např. LPA) a imunogenetická kompatibilita (např. hlavní histokompatibilní komplex).

Stručně řečeno, v současné době neexistuje žádná studie využívající zlepšenou schopnost vyřešit lidské genomy pomocí technologií sekvenování s dlouhým čtením v hluboce fenotypované kohortě pro lepší pochopení recidivující ischemie myokardu.

Design a cíle studie: V inovativním třísložkovém designu studie, komplexní fenotypování s nejnovější technologií sekvenování s dlouhým čtením a algoritmickými pokroky ve výpočetní genomice s cílem objasnit souhru genetických a negenetických rizikových faktorů ischemie myokardu u pacientů s HTx na bezprecedentní úrovni. řešení a připravit cestu k podrobné stratifikaci rizik a léčbě na míru

Význam a translační potenciál: Umožněním integrované analýzy strukturálních variant, variant s vysokým penetračním komplexem a imunogenetiky s vysokým rozlišením umožní sekvenování s dlouhým čtením vylepšené genetické modely rozvoje ischemie u pacientů s HTx a přispěje k lepšímu porozumění základní patomechanismy. Na základě toho budou výzkumníci schopni navrhnout schémata pro začlenění integrovaných rizikových skóre do budoucích klinických studií pro personalizovanou stratifikaci léčby.