Genomik vid hjärttransplantationer

Bakgrund: Hjärttransplantation (HTx) är den bästa behandlingen för patienter med hjärtsvikt i slutstadiet som förblir symtomatiska trots optimal medicinsk behandling. Även med bästa uppföljningsvård dör en av åtta HTx-patienter så småningom av ischemisk kardiomyopati och återkommande akut hjärtinfarkt (AMI). Klassiska riskfaktorer som mottagarens indikation för hjärttransplantation förklarar en bråkdel av negativa utfall, men ingen konventionell riskfaktor ensam förutsäger på ett tillfredsställande sätt sannolikheten för kardial allograft vaskulopati (CAV) eller återkommande AMI hos HTx-patienter; dessutom är de bakomliggande patomekanismerna dåligt förstådda.

Därför finns det ett akut behov av en förbättrad förståelse av de faktorer som bidrar till återkommande myokardischemi hos HTx-patienter. Nyligen genomförda storskaliga studier av den genetiska arkitekturen för kranskärlssjukdom i den allmänna befolkningen indikerar att polygena riskpoäng (PRS) förklarar mer sjukdomsrisk än någon enskild icke-genetisk riskfaktor, men på grund av bristen på longitudinella uppföljningsstudier med djup fenotypning har PRS ännu inte antagits allmänt i klinisk praxis. Vidare är nuvarande genetiska studier baserade på mikromatriser eller kortläst sekvensering, vilket kraftigt begränsar deras förmåga att karakterisera effekten av komplex eller strukturell genetisk variation, i hela det mänskliga genomet såväl som i nyckellokus av potentiell betydelse för HTx-resultat, som påverkar, t.ex. lipidmetabolism (t.ex. LPA) och immunogenetisk kompatibilitet (t.ex. det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet).

Sammanfattningsvis finns det för närvarande ingen studie som utnyttjar den förbättrade förmågan att lösa mänskliga genom med långlästa sekvenseringsteknologier i en djupt fenotypad kohort för en förbättrad förståelse av återkommande myokardischemi.

Studiedesign och syften: I en innovativ trekomponentstudiedesign, omfattande fenotypning med den senaste långlästa sekvenseringsteknologin och algoritmiska framsteg inom beräkningsgenomik för att belysa samspelet mellan genetiska och icke-genetiska riskfaktorer för myokardischemi hos HTx-patienter vid aldrig tidigare skådad lösning och bana väg mot detaljerad riskstratifiering och skräddarsydd behandling, kommer att kombineras

Betydelse och translationspotential: Genom att möjliggöra integrerad analys av strukturella varianter, komplexa varianter med hög penetrans och högupplöst immunogenetik, kommer långläst sekvensering att möjliggöra förbättrade genetiska modeller för utvecklingen av ischemi hos HTx-patienter och bidra till en förbättrad förståelse av underliggande patomekanismer. Baserat på detta kommer utredarna att kunna föreslå system för att införliva integrerade riskpoäng i framtida kliniska prövningar för personlig behandlingsstratifiering.