Genômica em transplantes cardíacos

Fundamento: O transplante cardíaco (THx) é o tratamento de escolha para pacientes com insuficiência cardíaca em estágio terminal que permanecem sintomáticos apesar da terapia médica ideal. Mesmo com as melhores práticas de acompanhamento, um em cada oito pacientes com THx eventualmente morre de cardiomiopatia isquêmica e infarto agudo do miocárdio (IAM) recorrente. Fatores de risco clássicos, como a indicação do receptor para transplante cardíaco, explicam uma fração dos resultados adversos, mas nenhum fator de risco convencional por si só prediz satisfatoriamente a probabilidade de vasculopatia do aloenxerto cardíaco (CAV) ou IAM recorrente em pacientes com THx; além disso, os patomecanismos subjacentes são mal compreendidos.

Portanto, há uma necessidade urgente de uma melhor compreensão dos fatores que contribuem para a isquemia miocárdica recorrente em pacientes com THx. Estudos recentes em larga escala sobre a arquitetura genética da doença arterial coronariana na população em geral indicam que os escores de risco poligênico (PRS) explicam mais risco de doença do que qualquer fator de risco não genético isolado, mas, devido à falta de estudos de acompanhamento longitudinal com fenotipagem profunda, o PRS ainda não foi amplamente adotado na prática clínica. Além disso, os estudos genéticos atuais baseiam-se em microarranjos ou sequenciação de leitura curta, limitando severamente a sua capacidade de caracterizar o efeito da variação genética complexa ou estrutural, em todo o genoma humano, bem como em loci-chave de importância potencial para os resultados do HTx, afetando, por exemplo, metabolismo lipídico (por exemplo LPA) e compatibilidade imunogenética (por exemplo, o complexo principal de histocompatibilidade).

Em resumo, não há atualmente nenhum estudo que aproveite a capacidade aprimorada de resolver genomas humanos com tecnologias de sequenciamento de leitura longa em uma coorte profundamente fenotipada para uma melhor compreensão da isquemia miocárdica recorrente.

Desenho e objetivos do estudo: Em um desenho de estudo inovador de três componentes, fenotipagem abrangente com a mais recente tecnologia de sequenciamento de leitura longa e avanços algorítmicos em genômica computacional para elucidar a interação de fatores de risco genéticos e não genéticos de isquemia miocárdica em pacientes com THx em um ritmo sem precedentes resolução e preparar o caminho para uma estratificação de risco detalhada e um tratamento personalizado, serão combinados

Significância e potencial de tradução: Ao permitir a análise integrada de variantes estruturais, variantes complexas de alta penetrância e imunogenética de alta resolução, o sequenciamento de leitura longa permitirá modelos genéticos melhorados do desenvolvimento de isquemia em pacientes com HTx e contribuirá para uma melhor compreensão de patomecanismos subjacentes. Com base nisso, os investigadores poderão propor esquemas para incorporar pontuações de risco integradas em futuros ensaios clínicos para estratificação de tratamento personalizada.