Genómica en trasplantes de corazón

Antecedentes: el trasplante de corazón (THx) es el tratamiento de elección para pacientes con insuficiencia cardíaca terminal que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento médico óptimo. Incluso con las mejores prácticas de atención de seguimiento, uno de cada ocho pacientes con TxC muere finalmente de miocardiopatía isquémica e infarto agudo de miocardio (IAM) recurrente. Los factores de riesgo clásicos, como la indicación del receptor de trasplante de corazón, explican una fracción de los resultados adversos, pero ningún factor de riesgo convencional por sí solo predice satisfactoriamente la probabilidad de vasculopatía por aloinjerto cardíaco (CAV) o IAM recurrente en pacientes con TxC; Además, los mecanismos patogénicos subyacentes no se conocen bien.

Por lo tanto, existe una necesidad urgente de comprender mejor los factores que contribuyen a la isquemia miocárdica recurrente en pacientes con TxC. Estudios recientes a gran escala sobre la arquitectura genética de la enfermedad de las arterias coronarias en la población general indican que las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) explican más riesgo de enfermedad que cualquier factor de riesgo no genético, pero, debido a la falta de estudios de seguimiento longitudinales con un fenotipado profundo, las PRS aún no se han adoptado ampliamente en la práctica clínica. Además, los estudios genéticos actuales se basan en microarrays o secuenciación de lectura corta, lo que limita gravemente su capacidad para caracterizar el efecto de la variación genética compleja o estructural, en todo el genoma humano, así como en loci clave de posible importancia para los resultados del HTx, que afectan, por ejemplo, el metabolismo de los lípidos (por ejemplo, LPA) y compatibilidad inmunogenética (por ejemplo, el complejo mayor de histocompatibilidad).

En resumen, actualmente no existe ningún estudio que aproveche la capacidad mejorada para resolver genomas humanos con tecnologías de secuenciación de lectura larga en una cohorte profundamente fenotipada para una mejor comprensión de la isquemia miocárdica recurrente.

Diseño y objetivos del estudio: en un diseño de estudio innovador de tres componentes, fenotipado integral con la última tecnología de secuenciación de lectura larga y avances algorítmicos en genómica computacional para dilucidar la interacción de los factores de riesgo genéticos y no genéticos de la isquemia miocárdica en pacientes con HTx a una velocidad sin precedentes. resolución y allanar el camino hacia una estratificación detallada del riesgo y un tratamiento personalizado, se combinarán

Importancia y potencial traslacional: al permitir el análisis integrado de variantes estructurales, variantes complejas de alta penetrancia e inmunogenética de alta resolución, la secuenciación de lectura larga permitirá modelos genéticos mejorados del desarrollo de la isquemia en pacientes con HTx y contribuirá a una mejor comprensión de mecanismos patogénicos subyacentes. En base a esto, los investigadores podrán proponer esquemas para incorporar puntuaciones de riesgo integradas en futuros ensayos clínicos para la estratificación personalizada del tratamiento.