Genomica bij harttransplantaties

Achtergrond: Harttransplantatie (HTx) is de voorkeursbehandeling voor patiënten met hartfalen in het eindstadium die ondanks optimale medische therapie symptomatisch blijven. Zelfs met de beste nazorg sterft één op de acht HTx-patiënten uiteindelijk aan ischemische cardiomyopathie en een recidiverend acuut myocardinfarct (AMI). Klassieke risicofactoren zoals de indicatie van de ontvanger voor een harttransplantatie verklaren een fractie van de nadelige uitkomsten, maar geen enkele conventionele risicofactor voorspelt op zichzelf op bevredigende wijze de waarschijnlijkheid van cardiale allograft vasculopathie (CAV) of recidiverend AMI bij HTx-patiënten; Bovendien worden de onderliggende pathomechanismen slecht begrepen.

Daarom is er dringend behoefte aan een beter begrip van de factoren die bijdragen aan recidiverende myocardiale ischemie bij HTx-patiënten. Recente grootschalige onderzoeken naar de genetische architectuur van coronaire hartziekte in de algemene bevolking geven aan dat polygene risicoscores (PRS) meer ziekterisico verklaren dan welke afzonderlijke niet-genetische risicofactor dan ook, maar vanwege een gebrek aan longitudinale vervolgstudies Dankzij diepgaande fenotypering is PRS nog niet algemeen toegepast in de klinische praktijk. Bovendien zijn de huidige genetische onderzoeken gebaseerd op microarrays of short-read sequencing, waardoor hun vermogen om het effect van complexe of structurele genetische variatie te karakteriseren ernstig wordt beperkt, zowel in het hele menselijke genoom als op belangrijke loci die van potentieel belang zijn voor HTx-resultaten, waardoor b.v. lipidenmetabolisme (b.v. LPA) en immunogenetische compatibiliteit (bijvoorbeeld het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex).

Samenvattend is er momenteel geen onderzoek dat gebruik maakt van het verbeterde vermogen om menselijke genomen op te lossen met lang gelezen sequencing-technologieën in een diepgaand gefenotypeerd cohort voor een beter begrip van terugkerende myocardiale ischemie.

Onderzoeksopzet en doelstellingen: In een innovatief driecomponentenonderzoeksontwerp, uitgebreide fenotypering met de nieuwste long-read sequencing-technologie en algoritmische vooruitgang in computationele genomica om het samenspel van genetische en niet-genetische risicofactoren van myocardischemie bij HTx-patiënten op ongekende hoogte te verhelderen oplossing en de weg vrijmaken voor gedetailleerde risicostratificatie en behandeling op maat, zullen worden gecombineerd

Betekenis en translationeel potentieel: Door de geïntegreerde analyse van structurele varianten, complexe varianten met hoge penetrantie en immunogenetica met hoge resolutie mogelijk te maken, zal long-read sequencing verbeterde genetische modellen van de ontwikkeling van ischemie bij HTx-patiënten mogelijk maken en bijdragen aan een beter begrip van onderliggende pathomechanismen. Op basis hiervan zullen de onderzoekers schema's kunnen voorstellen om geïntegreerde risicoscores op te nemen in toekomstige klinische onderzoeken voor gepersonaliseerde behandelingsstratificatie.