Genomik i hjertetransplantationer

Baggrund: Hjertetransplantation (HTx) er den foretrukne behandling for patienter med hjertesvigt i slutstadiet, som forbliver symptomatiske på trods af optimal medicinsk behandling. Selv med opfølgningsbehandling efter bedste praksis dør en ud af otte HTx-patienter til sidst af iskæmisk kardiomyopati og tilbagevendende akut myokardieinfarkt (AMI). Klassiske risikofaktorer som modtagerindikationen for hjertetransplantation forklarer en brøkdel af uønskede udfald, men ingen konventionel risikofaktor alene forudsiger tilfredsstillende sandsynligheden for kardial allograft vaskulopati (CAV) eller tilbagevendende AMI hos HTx-patienter; desuden er de underliggende patomekanismer dårligt forstået.

Derfor er der et presserende behov for en forbedret forståelse af de faktorer, der bidrager til tilbagevendende myokardieiskæmi hos HTx-patienter. Nylige storstilede undersøgelser af den genetiske arkitektur af koronararteriesygdom i den generelle befolkning indikerer, at polygenisk risikoscore (PRS) forklarer mere sygdomsrisiko end nogen enkelt ikke-genetisk risikofaktor, men på grund af mangel på longitudinelle opfølgningsundersøgelser med dyb fænotyping er PRS endnu ikke blevet bredt udbredt i klinisk praksis. Ydermere er nuværende genetiske undersøgelser baseret på mikroarrays eller kortlæst sekventering, hvilket i høj grad begrænser deres evne til at karakterisere effekten af ​​kompleks eller strukturel genetisk variation, i hele det menneskelige genom såvel som i nøgleloci af potentiel betydning for HTx-resultater, hvilket påvirker, lipidmetabolisme (f.eks. LPA) og immunogenetisk kompatibilitet (f.eks. det store histokompatibilitetskompleks).

Sammenfattende er der i øjeblikket ingen undersøgelse, der udnytter den forbedrede evne til at opløse menneskelige genomer med langlæste sekventeringsteknologier i en dybt fænotype kohorte til en forbedret forståelse af tilbagevendende myokardieiskæmi.

Undersøgelsesdesign og mål: I et innovativt tre-komponent studiedesign, omfattende fænotyping med den seneste langlæste sekventeringsteknologi og algoritmiske fremskridt inden for beregningsgenomik for at belyse samspillet mellem genetiske og ikke-genetiske risikofaktorer for myokardieiskæmi hos HTx-patienter på hidtil uset løsning og bane vejen for detaljeret risikostratificering og skræddersyet behandling, vil blive kombineret

Betydning og translationspotentiale: Ved at muliggøre integreret analyse af strukturelle varianter, komplekse varianter med høj penetrering og højopløsningsimmunogenetik vil langlæst sekventering muliggøre forbedrede genetiske modeller for udviklingen af ​​iskæmi hos HTx-patienter og bidrage til en forbedret forståelse af underliggende patomekanismer. Baseret på dette vil efterforskerne være i stand til at foreslå ordninger til at inkorporere integrerede risikoscorer i fremtidige kliniske forsøg for personlig behandlingsstratificering.