Genomik bei Herztransplantationen

Hintergrund: Die Herztransplantation (HTx) ist die Behandlung der Wahl für Patienten mit Herzinsuffizienz im Endstadium, die trotz optimaler medikamentöser Therapie weiterhin symptomatisch sind. Selbst bei bestmöglicher Nachsorge stirbt schließlich einer von acht HTx-Patienten an einer ischämischen Kardiomyopathie und einem wiederkehrenden akuten Myokardinfarkt (AMI). Klassische Risikofaktoren wie die Indikation des Empfängers für eine Herztransplantation erklären einen Bruchteil der unerwünschten Folgen, aber kein herkömmlicher Risikofaktor allein kann die Wahrscheinlichkeit einer kardialen Allotransplantat-Vaskulopathie (CAV) oder eines erneuten Herzinfarkts bei HTx-Patienten zufriedenstellend vorhersagen; Darüber hinaus sind die zugrunde liegenden Pathomechanismen nur unzureichend verstanden.

Daher besteht ein dringender Bedarf an einem besseren Verständnis der Faktoren, die zu einer wiederkehrenden Myokardischämie bei HTx-Patienten beitragen. Jüngste groß angelegte Studien zur genetischen Architektur der koronaren Herzkrankheit in der Allgemeinbevölkerung weisen darauf hin, dass polygene Risikoscores (PRS) mehr Krankheitsrisiken erklären als jeder einzelne nicht-genetische Risikofaktor, allerdings aufgrund des Mangels an Längsschnitt-Follow-up-Studien Mit tiefer Phänotypisierung wurden PRS in der klinischen Praxis noch nicht weit verbreitet. Darüber hinaus basieren aktuelle genetische Studien auf Microarrays oder Short-Read-Sequenzierung, was ihre Fähigkeit, die Wirkung komplexer oder struktureller genetischer Variationen im gesamten menschlichen Genom sowie in Schlüsselorten von potenzieller Bedeutung für HTx-Ergebnisse zu charakterisieren, erheblich einschränkt. z.B. Fettstoffwechsel (z.B. LPA) und immunogenetische Kompatibilität (z. B. der Haupthistokompatibilitätskomplex).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es derzeit keine Studie gibt, die die verbesserte Fähigkeit zur Auflösung menschlicher Genome mit Long-Read-Sequenzierungstechnologien in einer tief phänotypisierten Kohorte für ein besseres Verständnis wiederkehrender Myokardischämie nutzt.

Studiendesign und Ziele: In einem innovativen Dreikomponenten-Studiendesign werden umfassende Phänotypisierung mit der neuesten Long-Read-Sequenzierungstechnologie und algorithmische Fortschritte in der computergestützten Genomik durchgeführt, um das Zusammenspiel genetischer und nichtgenetischer Risikofaktoren einer Myokardischämie bei HTx-Patienten in beispielloser Weise aufzuklären Lösungen zu finden und den Weg für eine detaillierte Risikostratifizierung und maßgeschneiderte Behandlung zu ebnen, werden kombiniert

Bedeutung und Translationspotenzial: Durch die Ermöglichung der integrierten Analyse von Strukturvarianten, Komplexvarianten mit hoher Penetranz und hochauflösender Immungenetik wird die Long-Read-Sequenzierung verbesserte genetische Modelle der Entwicklung von Ischämie bei HTx-Patienten ermöglichen und zu einem besseren Verständnis beitragen zugrundeliegende Pathomechanismen. Auf dieser Grundlage werden die Forscher in der Lage sein, Schemata zur Integration integrierter Risikobewertungen in zukünftige klinische Studien zur personalisierten Behandlungsstratifizierung vorzuschlagen.