Genomica nei trapianti di cuore

Background: Il trapianto cardiaco (HTx) è il trattamento di scelta per i pazienti con insufficienza cardiaca allo stadio terminale che rimangono sintomatici nonostante la terapia medica ottimale. Anche con le migliori cure di follow-up, un paziente HTx su otto alla fine muore di cardiomiopatia ischemica e infarto miocardico acuto ricorrente (IMA). I fattori di rischio classici, come l'indicazione del ricevente al trapianto di cuore, spiegano una frazione degli esiti avversi, ma nessun fattore di rischio convenzionale da solo predice in modo soddisfacente la probabilità di vasculopatia dell'allotrapianto cardiaco (CAV) o di IMA ricorrente nei pazienti con HTx; inoltre, i meccanismi patogenetici sottostanti sono scarsamente compresi.

Pertanto, esiste un urgente bisogno di una migliore comprensione dei fattori che contribuiscono all’ischemia miocardica ricorrente nei pazienti HTx. Recenti studi su larga scala sull’architettura genetica della malattia coronarica nella popolazione generale indicano che i punteggi di rischio poligenico (PRS) spiegano più rischi di malattia rispetto a qualsiasi singolo fattore di rischio non genetico, ma, a causa della mancanza di studi di follow-up longitudinali con una fenotipizzazione profonda, i PRS non sono ancora stati ampiamente adottati nella pratica clinica. Inoltre, gli attuali studi genetici si basano su microarray o sequenziamento a lettura breve, limitando gravemente la loro capacità di caratterizzare l'effetto di variazioni genetiche complesse o strutturali, nell'intero genoma umano così come in loci chiave di potenziale importanza per i risultati dell'HTx, influenzando, ad esempio, il metabolismo dei lipidi (ad es. LPA) e compatibilità immunogenetica (ad esempio il complesso maggiore di istocompatibilità).

In sintesi, attualmente non esiste alcuno studio che sfrutti la migliore capacità di risolvere i genomi umani con tecnologie di sequenziamento a lunga lettura in una coorte profondamente fenotipizzata per una migliore comprensione dell’ischemia miocardica ricorrente.

Disegno e obiettivi dello studio: in un disegno di studio innovativo a tre componenti, fenotipizzazione completa con la più recente tecnologia di sequenziamento a lettura lunga e progressi algoritmici nella genomica computazionale per chiarire l'interazione dei fattori di rischio genetici e non genetici dell'ischemia miocardica nei pazienti HTx a livelli senza precedenti risoluzione e apriranno la strada verso una stratificazione dettagliata del rischio e un trattamento su misura, saranno combinati

Significato e potenziale traslazionale: consentendo l'analisi integrata di varianti strutturali, varianti complesse ad alta penetranza e immunogenetica ad alta risoluzione, il sequenziamento a lunga lettura consentirà modelli genetici migliorati dello sviluppo dell'ischemia nei pazienti HTx e contribuirà a una migliore comprensione di meccanismi patogenetici sottostanti. Sulla base di ciò, i ricercatori saranno in grado di proporre schemi per incorporare punteggi di rischio integrati nei futuri studi clinici per la stratificazione personalizzata del trattamento.