LB-100 (inhibiteur PP2A) et atezolizumab (inhibiteur PD-L1) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CoLBAt)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé ;
2. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF ;
3. Capacité à respecter le protocole de l'étude ;
4. Cancer colorectal confirmé histologiquement ou cytologiquement ;
5. Confirmation immunohistochimique du phénotype microsatellite stable (MSS) ;
6. Progression de la maladie pendant le traitement avec les soins standard ;
7. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1). Des lésions préalablement irradiées ne peuvent être considérées comme une maladie mesurable que si une maladie évolutive a été documentée sans équivoque sur ce site depuis l'irradiation ;
8. Capable et disposé à subir des prélèvements sanguins et des biopsies tumorales au départ, si aucun matériel d'archives adéquat n'est disponible, et pendant le traitement ;
9. Disponibilité d'un échantillon de tumeur représentatif pour la recherche exploratoire sur les biomarqueurs ;
10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ;
11. Espérance de vie d'au moins 3 mois ;
12. Test VIH négatif au dépistage. Les patients dont le test VIH est positif lors du dépistage sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un taux de CD4 ≥ 200/µL et qu'ils aient une charge virale indétectable ;
13. Test d'hépatite B négatif au dépistage ;
14. Test du virus de l'hépatite C négatif lors du dépistage ;

15. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, telle que définie par :

    • Nombre absolu de neutrophiles (segmentés et bandes) ≥1,0×109/L
    • Nombre de lymphocytes ≥0,5×109/L
    • Plaquettes≥100×109/L
    • Hémoglobine ≥5,6 mmol/L
    • AST≤2,5 × LSN
    • ALT≤2,5 × LSN
    • AP ≤2,5 × LSN
    • Bilirubine ≤1,5 ​​× LSN
    • Débit de filtration glomérulaire estimé ≥50 mL/min par CKD-EPI
    • Albumine ≥25 g/L
    • INR ≤1,5 ​​× LSN
    • aPTT ≤1,5 ​​× LSN
16. Test de grossesse négatif (urine ou sérum) pour les patientes en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

1. Incapable de suivre les procédures d'étude ;
2. Patients utilisant des médicaments interdits ;
3. Toute toxicité non résolue de grade ≥ 2 liée aux traitements antérieurs (hors alopécie) selon CTCAE version 5.0 ;

4. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques ou en progression active. Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées ou non sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   • Une maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC ;
   • Le patient n’a pas d’antécédents d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie médullaire ;
   • Le patient n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ;
   • Le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes pour le traitement d'une maladie du SNC ;
   • Si le patient reçoit un traitement anticonvulsivant, la dose est considérée comme stable ;
5. Antécédents de maladie leptoméningée ;
6. Douleur incontrôlée liée à la tumeur. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude ;
7. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes. Les patients porteurs de cathéters à demeure sont autorisés ;
8. Hypercalcémie symptomatique non contrôlée (calcémie ionisée > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium corrigé supérieur à la LSN) ;
9. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire ;
10. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du scanner thoracique de dépistage. Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement sont autorisés ;
11. Tuberculose active ;
12. Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou un angor instable ;
13. Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude ;
14. Antécédents de tumeur maligne dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception du cancer étudié dans cette étude et des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %) ;
15. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ;
16. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques sont éligibles pour l'étude ;
17. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides ;
18. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement ;
19. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab ;
20. Traitement actuel par thérapie antivirale contre le VHB ;
21. Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ;
22. Traitement préalable avec des agonistes du CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire ;
23. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament avant le début du traitement à l'étude ;
24. Traitement avec un médicament immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un médicament immunosuppresseur systémique pendant le traitement à l'étude ;
25. Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion ;
26. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants de la formulation d'Atezolizumab ;
27. Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude.