LB-100 (PP2A-hämmare) och Atezolizumab (PD-L1-hämmare) hos patienter med metastaserad kolorektalcancer (CoLBAt)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF);
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF;
3. Förmåga att följa studieprotokollet;
4. Histologisk eller cytologisk bekräftad kolorektal cancer;
5. Immunhistokemisk bekräftelse av mikrosatellitstabil (MSS) fenotyp;
6. Sjukdomsprogression under behandling med standardvård;
7. Mätbar sjukdom per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer version 1.1 (RECIST v1.1). Tidigare bestrålade lesioner kan betraktas som en mätbar sjukdom endast om progressiv sjukdom otvetydigt har dokumenterats på den platsen sedan strålningen;
8. Kan och vill genomgå blodprov och tumörbiopsier vid baslinjen, om inget adekvat arkivmaterial finns tillgängligt, och under behandlingen;
9. Tillgänglighet av representativa tumörprover för utforskande biomarkörforskning;
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1;
11. förväntad livslängd på minst 3 månader;
12. Negativt HIV-test vid screening. Patienter med ett positivt HIV-test vid screening är kvalificerade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal ≥ 200/µL och har en odetekterbar virusmängd;
13. Negativt hepatit B-test vid screening;
14. Negativt hepatit C-virustest vid screening;

15. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion enligt definitionen av:

    • Antal absoluta neutrofiler (segmenterade och band) ≥1,0×109/L
    • Lymfocytantal ≥0,5×109/L
    • Blodplättar≥100×109/L
    • Hemoglobin ≥5,6 mmol/L
    • AST≤2,5×ULN
    • ALT≤2,5×ULN
    • AP ≤2,5×ULN
    • Bilirubin ≤1,5×ULN
    • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥50 ml/min med CKD-EPI
    • Albumin ≥25 g/L
    • INR ≤1,5×ULN
    • aPTT ≤1,5×ULN
16. Negativt graviditetstest (urin eller serum) för kvinnliga patienter med fertil ålder.

Exklusions kriterier:

1. Kan inte följa studieprocedurer;
2. Patienter som använder förbjudna läkemedel;
3. Eventuella olösta grad ≥ 2 toxiciteter relaterade till tidigare behandlingar (exklusive alopeci) enligt CTCAE version 5.0;

4. Symtomatiska eller aktivt fortskridande metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Asymtomatiska patienter med behandlade eller obehandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

   • Mätbar sjukdom, enligt RECIST v1.1, måste finnas utanför CNS;
   • Patienten har ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning;
   • Patienten har inte genomgått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling, strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling, eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling;
   • Patienten har inget pågående behov av kortikosteroider som terapi för CNS-sjukdom;
   • Om patienten får antikonvulsiv behandling anses dosen vara stabil;
5. Historik av leptomeningeal sjukdom;
6. Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Patienter som behöver smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen vid studiestart;
7. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer. Patienter med innestående katetrar är tillåtna;
8. Okontrollerad symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium >12 mg/dL eller korrigerat kalcium högre än ULN);
9. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist;
10. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet är tillåten;
11. Aktiv tuberkulos;
12. Signifikant hjärt-kärlsjukdom (såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader före påbörjad studiebehandling, instabil arytmi eller instabil angina;
13. Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien;
14. Historik av malignitet inom 2 år före påbörjande av studiebehandling, med undantag för cancern som undersöks i denna studie och maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens >90 %);
15. Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling;
16. Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika är berättigade till studien;
17. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation;
18. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer;
19. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab;
20. Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV;
21. Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling;
22. Tidigare behandling med CD137-agonister eller terapier för blockad av immunkontrollpunkter;
23. Behandling med systemiska immunstimulerande medel inom 4 veckor eller 5 halveringstider för läkemedelseliminering innan studiebehandlingen påbörjas;
24. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandlingen;
25. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner;
26. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i Atezolizumab-formuleringen;
27. Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.