LB-100 (PP2A-Inhibitor) und Atezolizumab (PD-L1-Inhibitor) bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (CoLBAt)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnetes Einverständniserklärung (ICF);
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung;
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten;
4. Histologisch oder zytologisch bestätigter Darmkrebs;
5. Immunhistochemische Bestätigung des Mikrosatelliten-stabilen (MSS)-Phänotyps;
6. Krankheitsverlauf während der Behandlung mit Standardversorgung;
7. Messbare Krankheit gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1). Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn an dieser Stelle seit der Bestrahlung eindeutig eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert wurde;
8. Fähigkeit und Bereitschaft, sich zu Beginn der Blutentnahme und Tumorbiopsien zu unterziehen, wenn kein ausreichendes Archivmaterial verfügbar ist, und während der Therapie;
9. Verfügbarkeit repräsentativer Tumorproben für die explorative Biomarkerforschung;
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1;
11. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten;
12. Negativer HIV-Test beim Screening. Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter der antiretroviralen Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl ≥ 200/µL haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben;
13. Negativer Hepatitis-B-Test beim Screening;
14. Negativer Hepatitis-C-Virustest beim Screening;

15. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion gemäß:

    • Absolute Neutrophilenzahl (segmentiert und Banden) ≥1,0×109/l
    • Lymphozytenzahl ≥0,5×109/L
    • Blutplättchen ≥100×109/L
    • Hämoglobin ≥5,6 mmol/L
    • AST≤2,5×ULN
    • ALT≤2,5×ULN
    • AP ≤2,5×ULN
    • Bilirubin ≤1,5×ULN
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 50 ml/min gemäß CKD-EPI
    • Albumin ≥25 g/L
    • INR ≤1,5×ULN
    • aPTT ≤1,5×ULN
16. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) für Patientinnen im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien:

1. Studienabläufe nicht einzuhalten;
2. Patienten, die verbotene Medikamente einnehmen;
3. Alle ungelösten Toxizitäten vom Grad ≥ 2 im Zusammenhang mit früheren Behandlungen (ausgenommen Alopezie) gemäß CTCAE Version 5.0;

4. Symptomatische oder aktiv fortschreitende Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Asymptomatische Patienten mit behandelten oder unbehandelten ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   • Messbare Krankheiten müssen gemäß RECIST v1.1 außerhalb des ZNS vorhanden sein;
   • Der Patient hatte keine Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder einer Rückenmarksblutung;
   • Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen;
   • Der Patient hat keinen dauerhaften Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie einer ZNS-Erkrankung;
   • Wenn der Patient eine antikonvulsive Therapie erhält, gilt die Dosis als stabil;
5. Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung;
6. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten;
7. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert. Patienten mit Dauerkathetern sind zugelassen;
8. Unkontrollierte symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Kalzium über ULN);
9. Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche;
10. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld ist zulässig;
11. Aktive Tuberkulose;
12. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris;
13. Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie;
14. Malignität in der Anamnese innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme des in dieser Studie untersuchten Krebses und maligner Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %);
15. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung;
16. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten, sind für die Studie geeignet;
17. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation;
18. Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, körperlicher Untersuchungsbefund oder klinischer Laborbefund, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen;
19. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab;
20. Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV;
21. Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung;
22. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien;
23. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination vor Beginn der Studienbehandlung;
24. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung eines Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung;
25. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine;
26. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung;
27. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden.