LB-100 (inibidor de PP2A) e Atezolizumabe (inibidor de PD-L1) em pacientes com câncer colorretal metastático (CoLBAt)

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado;
2. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE;
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo;
4. Câncer colorretal confirmado histológico ou citologicamente;
5. Confirmação imuno-histoquimicamente do fenótipo estável de microssatélites (MSS);
6. Progressão da doença durante o tratamento com atendimento padrão;
7. Doença mensurável de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1). Lesões previamente irradiadas podem ser consideradas doenças mensuráveis ​​somente se a doença progressiva tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação;
8. Capaz e disposto a se submeter a coleta de sangue e biópsias tumorais no início do estudo, se nenhum material de arquivo adequado estiver disponível, e durante a terapia;
9. Disponibilidade de amostra representativa de tumor para pesquisa exploratória de biomarcadores;
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
11. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses;
12. Teste de HIV negativo na triagem. Pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​em terapia antirretroviral, tenham contagem de CD4 ≥ 200/µL e tenham carga viral indetectável;
13. Teste de hepatite B negativo na triagem;
14. Teste negativo para vírus da hepatite C na triagem;

15. Função hematológica e de órgãos-alvo adequada, conforme definido por:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (segmentados e em bandas) ≥1,0×109/L
    • Contagem de linfócitos ≥0,5×109/L
    • Plaquetas≥100×109/L
    • Hemoglobina ≥5,6 mmol/L
    • AST≤2,5×ULN
    • ALT≤2,5×ULN
    • PA ≤2,5×ULN
    • Bilirrubina ≤1,5×ULN
    • Taxa de filtração glomerular estimada ≥50 mL/min por CKD-EPI
    • Albumina ≥25 g/L
    • INR ≤1,5×ULN
    • APTT ≤1,5×ULN
16. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. Incapaz de seguir os procedimentos do estudo;
2. Pacientes em uso de medicamentos proibidos;
3. Quaisquer toxicidades não resolvidas de grau ≥ 2 relacionadas a tratamentos anteriores (excluindo alopecia) de acordo com CTCAE versão 5.0;

4. Metástases sintomáticas ou em progressão ativa no sistema nervoso central (SNC). Pacientes assintomáticos com lesões do SNC tratadas ou não tratadas são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

   • A doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC;
   • O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular;
   • O paciente não foi submetido à radioterapia estereotáxica nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, à radioterapia de todo o cérebro nos 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou à ressecção neurocirúrgica nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo;
   • O paciente não necessita continuamente de corticosteróides como terapia para doenças do SNC;
   • Se o paciente estiver recebendo terapia anticonvulsivante, a dose é considerada estável;
5. História de doença leptomeníngea;
6. Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de analgésicos devem estar em regime estável no início do estudo;
7. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes. Pacientes com cateteres permanentes são permitidos;
8. Hipercalcemia sintomática não controlada (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio >12 mg/dL ou cálcio corrigido maior que LSN);
9. Ativo ou histórico de doença autoimune ou imunodeficiência;
10. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada de tórax. História de pneumonite por radiação no campo de radiação é permitida;
11. Tuberculose ativa;
12. Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca superior, infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável;
13. Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo;
14. História de malignidade nos 2 anos anteriores ao início do tratamento do estudo, com exceção do câncer sob investigação neste estudo e malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos >90%);
15. Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo;
16. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos são elegíveis para o estudo;
17. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos;
18. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indique o uso de um medicamento experimental, possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento;
19. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe;
20. Tratamento atual com terapia antiviral para HBV;
21. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo;
22. Tratamento prévio com agonistas CD137 ou terapias de bloqueio de pontos de controle imunológico;
23. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento antes do início do tratamento do estudo;
24. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo;
25. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão;
26. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de Atezolizumab;
27. Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final do tratamento do estudo.