LB-100 (PP2A-remmer) en atezolizumab (PD-L1-remmer) bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (CoLBAt)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF);
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de ICF;
3. Vermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol;
4. Histologisch of cytologisch bevestigde colorectale kanker;
5. Immunohistochemische bevestiging van het microsatellietstabiele (MSS) fenotype;
6. Ziekteprogressie tijdens behandeling met standaardzorg;
7. Meetbare ziekte per responsevaluatiecriteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1). Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als de progressieve ziekte op die plaats sinds de bestraling ondubbelzinnig is gedocumenteerd;
8. In staat en bereid om bloedafnames en tumorbiopten te ondergaan bij aanvang, als er geen adequaat archiefmateriaal beschikbaar is, en tijdens de therapie;
9. Beschikbaarheid van representatief tumorspecimen voor verkennend biomarkeronderzoek;
10. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1;
11. Levensverwachting van minimaal 3 maanden;
12. Negatieve HIV-test bij screening. Patiënten met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat zij stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling ≥ 200/μL hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben;
13. Negatieve hepatitis B-test bij screening;
14. Negatieve hepatitis C-virustest bij screening;

15. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

    • Absoluut aantal neutrofielen (gesegmenteerd en banden) ≥1,0×109/l
    • Aantal lymfocyten ≥0,5×109/l
    • Bloedplaatjes≥100×109/L
    • Hemoglobine ≥5,6 mmol/l
    • AST≤2,5×ULN
    • ALT≤2,5×ULN
    • AP ≤2,5×ULN
    • Bilirubine ≤1,5×ULN
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥50 ml/min volgens CKD-EPI
    • Albumine ≥25 g/l
    • INR ≤1,5×ULN
    • aPTT ≤1,5×ULN
16. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden.

Uitsluitingscriteria:

1. Kan de studieprocedures niet volgen;
2. Patiënten die verboden medicijnen gebruiken;
3. Eventuele onopgeloste toxiciteiten van graad ≥ 2 die verband houden met eerdere behandelingen (exclusief alopecia) volgens CTCAE versie 5.0;

4. Symptomatische of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Asymptomatische patiënten met behandelde of onbehandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   • Meetbare ziekte moet, volgens RECIST v1.1, buiten het centrale zenuwstelsel aanwezig zijn;
   • De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding;
   • De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling;
   • De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte;
   • Als de patiënt anticonvulsieve therapie krijgt, wordt de dosis als stabiel beschouwd;
5. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte;
6. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen;
7. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn. Patiënten met verblijfskatheters zijn toegestaan;
8. Ongecontroleerde symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium >12 mg/dl, of gecorrigeerd calcium groter dan ULN);
9. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie;
10. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan van de borstkas. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld is toegestaan;
11. Actieve tuberculose;
12. Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hoger hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina;
13. Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie;
14. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen twee jaar vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van de kanker die in dit onderzoek wordt onderzocht en maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage >90%);
15. Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
16. Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen, komen in aanmerking voor het onderzoek;
17. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie;
18. Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indicaties vormen, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of ervoor zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling;
19. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab;
20. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV;
21. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
22. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncontrolepuntblokkadetherapieën;
23. Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden na eliminatie van het geneesmiddel vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
24. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de onderzoeksbehandeling;
25. Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten;
26. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de Atezolizumab-formulering;
27. Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.