LB-100 (inibitore di PP2A) e atezolizumab (inibitore di PD-L1) in pazienti con cancro del colon-retto metastatico (CoLBAt)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di Consenso Informato firmato (ICF);
2. Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF;
3. Capacità di rispettare il protocollo di studio;
4. Cancro del colon-retto confermato istologicamente o citologicamente;
5. Conferma immunoistochimica del fenotipo stabile dei microsatelliti (MSS);
6. Progressione della malattia durante il trattamento con lo standard di cura;
7. Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1). Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate come malattia misurabile solo se la progressione della malattia è stata inequivocabilmente documentata in quel sito dopo la radioterapia;
8. In grado e disposto a sottoporsi a prelievi di sangue e biopsie tumorali al basale, se non è disponibile materiale d'archivio adeguato, e durante la terapia;
9. Disponibilità di campioni tumorali rappresentativi per la ricerca esplorativa sui biomarcatori;
10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1;
11. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi;
12. Test HIV negativo allo screening. I pazienti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 ≥ 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile;
13. Test dell'epatite B negativo allo screening;
14. Test del virus dell'epatite C negativo allo screening;

15. Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali come definita da:

    • Conta assoluta dei neutrofili (segmentati e a bande) ≥1,0×109/L
    • Conta linfocitaria ≥ 0,5×109/L
    • Piastrine≥100×109/L
    • Emoglobina ≥ 5,6 mmol/l
    • AST ≤ 2,5×ULN
    • ALT≤2,5×ULN
    • AP ≤2,5×ULN
    • Bilirubina ≤1,5×ULN
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥50 ml/min mediante CKD-EPI
    • Albumina ≥25 g/l
    • INR ≤1,5×ULN
    • aPTT ≤1,5×ULN
16. Test di gravidanza negativo (urine o siero) per pazienti di sesso femminile in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Impossibilità di seguire le procedure dello studio;
2. Pazienti che utilizzano farmaci proibiti;
3. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado ≥ 2 correlata a trattamenti precedenti (esclusa l'alopecia) secondo la versione 5.0 del CTCAE;

4. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o in fase di progressione attiva. I pazienti asintomatici con lesioni del sistema nervoso centrale trattate o non trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   • La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale;
   • Il paziente non ha storia di emorragia intracranica o di emorragia del midollo spinale;
   • Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, a radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o a resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
   • Il paziente non ha alcuna necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale;
   • Se il paziente sta ricevendo una terapia anticonvulsivante, la dose è considerata stabile;
5. Storia di malattia leptomeningea;
6. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio;
7. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti. Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza;
8. Ipercalcemia sintomatica non controllata (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corretto superiore all'ULN);
9. Attivo o storia di malattia autoimmune o deficienza immunitaria;
10. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace. È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni;
11. Tubercolosi attiva;
12. Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile;
13. Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio;
14. Storia di tumori maligni nei 2 anni precedenti l'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del cancro in esame in questo studio e dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. tasso di OS a 5 anni> 90%);
15. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
16. Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici sono idonei per lo studio;
17. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organi solidi;
18. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento;
19. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab;
20. Trattamento attuale con terapia antivirale per l'HBV;
21. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
22. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco dei checkpoint immunitari;
23. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco prima dell'inizio del trattamento in studio;
24. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio;
25. Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione;
26. Ipersensibilità nota ai prodotti ottenuti da cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di Atezolizumab;
27. Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dalla dose finale del trattamento in studio.