LB-100 (inhibidor de PP2A) y atezolizumab (inhibidor de PD-L1) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CoLBAt)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de Consentimiento Informado (ICF) firmado;
2. Edad ≥ 18 años al momento de firmar la CIF;
3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio;
4. Cáncer colorrectal confirmado histológicamente o citológicamente;
5. Confirmación inmunohistoquímica del fenotipo estable de microsatélites (MSS);
6. Progresión de la enfermedad durante el tratamiento con atención estándar;
7. Enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1). Las lesiones previamente irradiadas pueden considerarse enfermedades mensurables sólo si se ha documentado inequívocamente la progresión de la enfermedad en ese sitio desde la radiación;
8. Capaz y dispuesto a someterse a muestras de sangre y biopsias de tumores al inicio del estudio, si no hay material de archivo adecuado disponible, y durante la terapia;
9. Disponibilidad de muestras de tumores representativas para la investigación exploratoria de biomarcadores;
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1;
11. Esperanza de vida de al menos 3 meses;
12. Prueba de VIH negativa en el cribado. Los pacientes con una prueba de VIH positiva en el momento de la selección son elegibles siempre que se encuentren estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200/μL y tengan una carga viral indetectable;
13. Prueba de hepatitis B negativa en el momento del cribado;
14. Prueba del virus de la hepatitis C negativa en el momento del cribado;

15. Función hematológica y de órganos terminales adecuada definida por:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (segmentados y en bandas) ≥1,0×109/L
    • Recuento de linfocitos ≥0,5×109/L
    • Plaquetas≥100×109/L
    • Hemoglobina ≥5,6 mmol/L
    • AST≤2,5×LSN
    • ALT≤2,5×LSN
    • PA ≤2,5 × LSN
    • Bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN
    • Tasa de filtrado glomerular estimada ≥50 ml/min por CKD-EPI
    • Albúmina ≥25 g/L
    • INR ≤1,5 ​​× LSN
    • aPTT ≤1,5 ​​× LSN
16. Prueba de embarazo negativa (orina o suero) para pacientes mujeres en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Incapaz de seguir los procedimientos del estudio;
2. Pacientes que usan medicamentos prohibidos;
3. Cualquier toxicidad de grado ≥ 2 no resuelta relacionada con tratamientos anteriores (excluida la alopecia) según CTCAE versión 5.0;

4. Metástasis sintomáticas o en progresión activa en el sistema nervioso central (SNC). Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas o no tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

   • La enfermedad mensurable, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC;
   • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal ni de hemorragia de la médula espinal;
   • El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
   • El paciente no tiene necesidad continua de corticosteroides como tratamiento para la enfermedad del SNC;
   • Si el paciente está recibiendo terapia anticonvulsivante, la dosis se considera estable;
5. Historia de enfermedad leptomeníngea;
6. Dolor no controlado relacionado con el tumor. Los pacientes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio;
7. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes. Se permiten pacientes con catéteres permanentes;
8. Hipercalcemia sintomática no controlada (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio corregido mayor que el LSN);
9. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia;
10. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación;
11. Tuberculosis activa;
12. Enfermedad cardiovascular significativa (como Clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable;
13. Procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio;
14. Antecedentes de malignidad dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción del cáncer bajo investigación en este estudio y neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años >90 %);
15. Infección grave en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
16. Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos son elegibles para el estudio;
17. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos;
18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un medicamento en investigación puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento;
19. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab;
20. Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB;
21. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
22. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico;
23. Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias de eliminación del fármaco antes del inicio del tratamiento del estudio;
24. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio;
25. Historial de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión;
26. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de Atezolizumab;
27. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.