LB-100 (inhibitor PP2A) a atezolizumab (inhibitor PD-L1) u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (CoLBAt)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF);
2. Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF;
3. Schopnost dodržovat protokol studie;
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální karcinom;
5. Imunohistochemicky potvrzení mikrosatelitně stabilního (MSS) fenotypu;
6. Progrese onemocnění během léčby se standardní péčí;
7. Měřitelné onemocnění na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST v1.1). Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progresivní onemocnění bylo v daném místě po ozáření jednoznačně dokumentováno;
8. Schopnost a ochotu podstoupit odběr krve a biopsie nádoru na začátku, pokud není k dispozici adekvátní archivní materiál, a během léčby;
9. Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru pro explorativní výzkum biomarkerů;
10. stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
11. Očekávaná délka života nejméně 3 měsíce;
12. Negativní HIV test při screeningu. Pacienti s pozitivním testem HIV při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 ≥ 200/µl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž;
13. Negativní test na hepatitidu B při screeningu;
14. Negativní test na virus hepatitidy C při screeningu;

15. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, jak je definováno:

    • Absolutní počet neutrofilů (segmentované a pásy) ≥1,0×109/l
    • Počet lymfocytů ≥0,5×109/l
    • Krevní destičky≥100×109/l
    • Hemoglobin ≥5,6 mmol/l
    • AST≤2,5×ULN
    • ALT≤2,5×ULN
    • AP ≤2,5×ULN
    • Bilirubin ≤1,5×ULN
    • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥50 ml/min pomocí CKD-EPI
    • Albumin ≥25 g/l
    • INR ≤1,5×ULN
    • aPTT ≤1,5×ULN
16. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) u pacientek ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost dodržovat studijní postupy;
2. Pacienti užívající zakázané léky;
3. Jakékoli nevyřešené toxicity stupně ≥ 2 související s předchozí léčbou (kromě alopecie) podle CTCAE verze 5.0;

4. Symptomatické nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS). Asymptomatičtí pacienti s léčenými nebo neléčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

   • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS;
   • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy;
   • Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, celomozkovou radioterapii během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby;
   • Pacient nemá žádnou trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS;
   • Pokud pacient dostává antikonvulzivní léčbu, dávka se považuje za stabilní;
5. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze;
6. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim;
7. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy. Pacienti se zavedenými katetry jsou povoleni;
8. nekontrolovaná symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný vápník vyšší než ULN);
9. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti;
10. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli je povolena;
11. aktivní tuberkulóza;
12. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris;
13. Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie;
14. Malignita v anamnéze během 2 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou rakoviny zkoumané v této studii a malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %);
15. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby;
16. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika, jsou způsobilí pro studii;
17. předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů;
18. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby;
19. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu;
20. Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie;
21. Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby;
22. předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu;
23. Léčba systémovými imunostimulačními činidly během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva před zahájením studijní léčby;
24. Léčba systémovou imunosupresivní medikací během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby;
25. Závažné alergické anafylaktické reakce na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze;
26. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku Atezolizumab;
27. Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby.