IN10018 en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (PLD) par rapport au placebo en association avec la PLD pour le traitement du cancer de l'ovaire récurrent résistant au platine

Critère d'intégration:

1. Capacité à comprendre et volonté de signer un ou plusieurs consentements éclairés. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude, à l'exception des procédures utilisées comme norme de soins institutionnelle tombant dans la fenêtre spécifiée par le protocole et répondant aux exigences spécifiques à l'étude telles que l'imagerie tumorale.
2. Sujets féminins ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
3. Cancer épithélial de l'ovaire, cancer de la trompe de Fallope ou cancer primitif du péritoine confirmé histologiquement et son sous-type est le carcinome séreux de haut grade (HGSC).

4. Avoir reçu un traitement contenant du platine et avoir une rechute ou une progression radiologique pendant le traitement contenant du platine ou < 6 mois (184 jours calendaires) après la fin d'un traitement antérieur à base de platine (au moins 4 cycles).

   Remarque : La progression ou la récidive de la maladie nécessite des preuves de progression radiographique ou clinique (par exemple, une nouvelle ascite ou des rapports cytologiques de liquide pleural), et une augmentation du CA125 à elle seule n'est pas un critère de progression ou de récidive. Les cancers de l'ovaire primaires réfractaires au platine (définis comme une progression pendant ou dans les 4 semaines suivant le traitement de première intention à base de platine) sont exclus, tandis que les maladies secondaires réfractaires au platine sont autorisées et ne nécessitent pas au moins 4 cycles de traitement à base de platine.

5. Un total maximum de 3 lignes antérieures de thérapie systémique sont autorisées. Remarque : Les thérapies hormonales (par exemple, le tamoxifène), les inhibiteurs de PARP et le bevacizumab administrés dans le cadre d'entretien après la réponse à un traitement à base de platine ne compteront pas comme une ligne de traitement. D'autres schémas d'entretien peuvent également ne pas compter comme ligne de traitement par discussion entre l'investigateur et le promoteur.

6. Au moins une lésion mesurable peut être mesurée avec précision selon RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur.

   Remarque : Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.

7. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
8. Espérance de vie d'au moins 3 mois telle qu'évaluée par l'enquêteur.
9. Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral archivé ou frais (nouvellement obtenu) pendant la phase de dépistage : un échantillon de tissu tumoral frais obtenu après la rechute ou la progression la plus récente est préféré ; si aucun échantillon ou un nombre insuffisant de lames (voir le manuel de laboratoire qui sera fourni séparément) ne peut être fourni ou collecté, une décision conjointe entre le promoteur et l'investigateur est nécessaire pour l'inscription de ce sujet.

10. Doit avoir récupéré de tous les EI dus à des thérapies antérieures jusqu'à un grade ≤ 1 (CTCAE 5.0) ou un statut stable tel qu'évalué par l'investigateur.

    Remarque : les sujets présentant des toxicités mineures sans problème de sécurité comme l'alopécie et la neuropathie de grade 2 pourraient être inscrits selon l'évaluation de l'investigateur.

11. Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie, des reins et de la coagulation dans les 7 jours précédant la randomisation.

    1. Hémoglobine (Hb) ≥ 100 g/L (10 g/dL), indépendamment de la perfusion sanguine, de la transfusion de globules rouges et de l'utilisation d'érythropoïétine (EPO) dans les 14 jours précédant l'examen de la période de dépistage.
    2. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L, indépendamment de la perfusion de plaquettes dans les 14 jours précédant l'examen de la période de dépistage.
    3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, indépendant de l'utilisation du facteur de stimulation des colonies (CSF) dans les 14 jours précédant l'examen de la période de dépistage.
    4. Bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN).
    5. Alanine transaminase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique documentée de leur maladie).
    6. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, taux de clairance de la créatinine estimé (Clcr) par l'équation de Cockcroft-Gault (C-G) ≥ 60 ml/min ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à partir de l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) ≥ 60 mL/min.
    7. Protéines urinaires négatives ou traces (±) ; ou protéine urinaire ≥ 1+ mais avec un rapport protéine urinaire/créatinine (UPCR) dans un échantillon d'urine ponctuel du matin < 0,5 ou une protéine urinaire de 24 heures < 0,5 g/24 h.
    8. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Les sujets bénéficiant d'un traitement anticoagulant stable sont autorisés.

12. Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie dans la section 10.4 de l'annexe 4 du protocole complet.

       OU

    2. Un WOCBP qui s'engage à suivre les directives contraceptives de la section 10.4 Annexe 4 du protocole complet pendant la période de traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. A subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation, ou des biopsies diagnostiques dans les 14 jours précédant la randomisation.

   Remarque : les sujets anticipant la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude doivent être exclus. Les sujets ayant subi une biopsie diagnostique dans les 14 jours précédant la randomisation peuvent également être inscrits si l'investigateur et le promoteur déterminent que la biopsie diagnostique n'affectera pas l'évaluation de l'efficacité.

2. A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux, par exemple dans les 14 jours ou moins de 5 demi-vies (selon la plus courte des deux) d'une chimiothérapie ou d'un traitement ciblé, ou dans les 28 jours suivant une immunothérapie, des médicaments macromoléculaires (par exemple, le bevacizumab) ou un traitement expérimental médicaments avant la randomisation.
3. A reçu une radiothérapie préalable dans les 14 jours précédant la randomisation. Remarque : Un sevrage de 7 jours est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 14 jours de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).
4. A reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de FAK ou un traitement antérieur de la PLD.
5. - A un cancer antérieur ou concomitant connu distinct du site primaire ou de l'histologie du cancer de l'ovaire actuel dans les 3 ans précédant la randomisation, à l'exception des cancers traités de manière curative tels que le carcinome du col de l'utérus/du sein/de la prostate in situ et le carcinome basocellulaire.

6. Présente des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.

   Remarque : Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables (c'est-à-dire sans signe de progression) pendant au moins 4 semaines d'intervalle par une imagerie répétée (à noter que l'imagerie répétée doit être réalisée pendant la phase de dépistage) pendant au moins 28 jours. avant la randomisation.

7. a des antécédents de maladies cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou thromboemboliques majeures (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, infarctus aigu du myocarde, angine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la randomisation, ou présente l'un des symptômes suivants anomalie:

   1. Intervalle QTc corrigé selon la formule de Fridericia > 470 ms (basé sur QTcF).
   2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
   3. Classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ≥ Grade 2.
   4. Arythmie cliniquement significative.
   5. Hypertension ou diabète incontrôlés.
   6. Autres maladies cardiaques cliniquement significatives.
8. Présente un épanchement pleural, un épanchement péricardique ou une ascite accompagnés de symptômes cliniques ou nécessitant une ponction ou un drainage. Les sujets ayant reçu un drainage au cours des 3 premiers mois suivant la randomisation doivent être exclus. Une petite quantité d'ascite qui ne peut être détectée que par examen d'imagerie et sans symptôme clinique est autorisée.
9. Présente un syndrome de malabsorption ou une incapacité à prendre des médicaments par voie orale.
10. Présente des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives, notamment des lésions inflammatoires gastro-intestinales incontrôlées (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse en activité) ou des saignements gastro-intestinaux incontrôlés.
11. Preuve clinique ou radiographique d'une obstruction intestinale ou étiologie d'un iléus récurrent antérieur non exclue.
12. Vous souffrez actuellement d’une pneumonie interstitielle (à l’exception de la fibrose pulmonaire radique qui ne nécessite pas d’hormonothérapie).
13. L’infection active n’est pas bien contrôlée après un traitement systémique.

14. A une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.

    Remarque : Aucun test de dépistage du VIH, de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis, sauf indication contraire des autorités sanitaires locales et/ou du site.

15. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
16. Présente un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui pourrait interférer avec la capacité du sujet à coopérer avec les exigences de l'étude.
17. Allergie ou hypersensibilité connue à l'IN10018 ou au PLD, ou à leurs ingrédients.
18. A déjà reçu une dose cumulée d'anthracycline de 550 mg/m2 ou plus.
19. A reçu un traitement systémique par des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4, du CYP2D6 ou de la P-gp dans les 14 jours précédant la randomisation, ou l'anticipation du traitement systémique de ces médicaments pendant la phase de traitement.