IN10018 in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) vs. Placebo in Kombination mit PLD zur Behandlung von platinresistentem rezidivierendem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

1. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer Einverständniserklärung. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden, mit Ausnahme derjenigen Verfahren, die als institutionelle Standardversorgung dienen, in das im Protokoll festgelegte Zeitfenster fallen und studienspezifische Anforderungen erfüllen, wie z. B. die Bildgebung von Tumoren.
2. Weibliche Probanden ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
3. Histologisch bestätigter epithelialer Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärer Peritoneumkrebs und sein Subtyp ist das hochgradige seröse Karzinom (HGSC).

4. Sie haben eine platinhaltige Therapie erhalten und haben während der platinhaltigen Behandlung oder < 6 Monate (184 Kalendertage) nach Abschluss der vorherigen platinbasierten Therapie (mindestens 4 Zyklen) einen radiologischen Rückfall oder eine Progression erlitten.

   Hinweis: Für ein Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit ist der Nachweis eines radiologischen oder klinischen Fortschreitens erforderlich (z. B. neuer Aszites oder zytologische Berichte über Pleuraflüssigkeit). Ein erhöhter CA125-Wert allein ist kein Kriterium für ein Fortschreiten oder Wiederauftreten. Primäre platinrefraktäre Eierstockkrebserkrankungen (definiert als Progression während oder innerhalb von 4 Wochen nach der Erstlinientherapie auf Platinbasis) sind ausgeschlossen, während sekundäre platinrefraktäre Erkrankungen zulässig sind und nicht mindestens 4 Zyklen einer platinbasierten Therapie erfordern.

5. Insgesamt sind maximal 3 vorherige systemische Therapielinien zulässig. Hinweis: Hormontherapien (z. B. Tamoxifen), PARP-Hemmer und Bevacizumab, die in der Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf eine platinbasierte Therapie verabreicht werden, gelten nicht als Behandlungslinie. Andere Erhaltungstherapien gelten nach Absprache zwischen Prüfer und Sponsor möglicherweise ebenfalls nicht als Behandlungslinie.

6. Mindestens eine messbare Läsion kann gemäß RECIST 1.1 nach Beurteilung durch den Prüfer genau gemessen werden.

   Hinweis: Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.

7. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach Einschätzung des Prüfarztes.
9. Verfügbarkeit einer archivierten oder frischen (neu gewonnenen) Tumorgewebeprobe während der Screening-Phase: Eine frische Tumorgewebeprobe, die nach dem letzten Rückfall oder der letzten Progression entnommen wurde, wird bevorzugt; Wenn keine Probe oder nicht genügend Objektträger (siehe Laborhandbuch, das separat bereitgestellt wird) bereitgestellt oder gesammelt werden können, ist eine gemeinsame Entscheidung zwischen Sponsor und Prüfer für die Einschreibung dieses Probanden erforderlich.

10. Muss sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 (CTCAE 5,0) erholt haben oder einen stabilen Status haben, wie vom Prüfer beurteilt.

    Hinweis: Probanden mit geringfügigen Toxizitäten ohne Sicherheitsbedenken wie Alopezie und Neuropathie Grad 2 könnten gemäß der Beurteilung durch den Prüfer aufgenommen werden.

11. Ausreichende Knochenmarks-, Leber-, Nieren- und Gerinnungsfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.

    1. Hämoglobin (Hb) ≥ 100 g/L (10 g/dl), unabhängig von Blutinfusion, Transfusion roter Blutkörperchen und Verwendung von Erythropoietin (EPO) innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung im Screening-Zeitraum.
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L, unabhängig von der Thrombozyteninfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung im Screening-Zeitraum.
    3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, unabhängig von der Verwendung des koloniestimulierenden Faktors (CSF) innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung im Screening-Zeitraum.
    4. Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    5. Alanintransaminase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Personen mit dokumentierter Leberbeteiligung ihrer Erkrankung).
    6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, geschätzte Kreatinin-Clearance-Rate (Clcr) nach der Cockcroft-Gault (C-G)-Gleichung ≥ 60 ml/min oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach der Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD)-Gleichung ≥ 60 ml/min.
    7. Urinprotein negativ oder in Spuren (±); oder Urinprotein ≥ 1+, aber mit einem Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) in einer Morgenpunkturinprobe von < 0,5 oder einem 24-Stunden-Urinprotein < 0,5 g/24 h.
    8. International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Probanden mit stabiler Antikoagulationsbehandlung sind erlaubt.

12. Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) im Sinne von Abschnitt 10.4 Anhang 4 des vollständigen Protokolls.

       ODER

    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Abschnitt 10.4 Anhang 4 des vollständigen Protokolls während des Behandlungszeitraums und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Hatte innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung eine größere Operation oder eine schwere traumatische Verletzung oder innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung diagnostische Biopsien.

   Hinweis: Probanden, die während der Studienbehandlung die Notwendigkeit einer größeren Operation erwarten, sollten ausgeschlossen werden. Probanden, die sich innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einer diagnostischen Biopsie unterzogen haben, können ebenfalls aufgenommen werden, wenn der Prüfer und der Sponsor feststellen, dass die diagnostische Biopsie keinen Einfluss auf die Wirksamkeitsbewertung hat.

2. Hat zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten, beispielsweise innerhalb von 14 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) einer Chemotherapie oder gezielten Therapie oder innerhalb von 28 Tagen einer Immuntherapie, makromolekularen Arzneimitteln (z. B. Bevacizumab) oder Prüfpräparaten Medikamente vor der Randomisierung.
3. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Hinweis: Bei palliativer Bestrahlung (≤ 14 Tage Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine 7-tägige Auswaschphase zulässig.
4. Hat zuvor eine Behandlung mit einem FAK-Inhibitor oder eine vorherige Behandlung von PLD erhalten.
5. Hat einen bekannten früheren oder gleichzeitigen Krebs, der sich in der primären Lokalisation oder Histologie von aktuellem Eierstockkrebs innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung unterscheidet, mit Ausnahme von kurativ behandelten Krebsarten wie Gebärmutterhals-/Brust-/Prostata-Karzinom in situ und Basalzellkarzinom.

6. Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt.

   Hinweis: Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie im Abstand von mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während der Screening-Phase durchgeführt werden sollte) für mindestens 28 Tage radiologisch stabil sind (d. h. ohne Anzeichen einer Progression). vor der Randomisierung.

7. Hat innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung eine Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer, zerebrovaskulärer oder thromboembolischer Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) oder eine der folgenden Erkrankungen Anomalie:

   1. QTc-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel > 470 ms (basierend auf QTcF).
   2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
   3. Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 2.
   4. Klinisch signifikante Arrhythmie.
   5. Unkontrollierter Bluthochdruck oder Diabetes.
   6. Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen.
8. Bekannter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der mit klinischen Symptomen einhergeht oder eine Punktion oder Drainage erfordert. Probanden, die innerhalb der ersten 3 Monate nach der Randomisierung eine Drainage erhielten, sollten ausgeschlossen werden. Eine geringe Menge Aszites, der nur durch bildgebende Untersuchungen und ohne klinische Symptome erkannt werden kann, ist zulässig.
9. Hat ein Malabsorptionssyndrom oder ist nicht in der Lage, orale Medikamente einzunehmen.
10. Hat klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, einschließlich unkontrollierter gastrointestinaler entzündlicher Läsionen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bei aktiven Patienten) oder unkontrollierter gastrointestinaler Blutung.
11. Klinische oder radiologische Hinweise auf einen Darmverschluss oder die Ätiologie eines früheren wiederkehrenden Ileus sind nicht ausgeschlossen.
12. Ich leide derzeit an einer interstitiellen Pneumonie (mit Ausnahme einer strahlenbedingten Lungenfibrose, die keine Hormontherapie erfordert).
13. Hat die aktive Infektion nach systemischer Therapie nicht gut kontrolliert.

14. Hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus.

    Hinweis: Es sind keine HIV-, Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde und/oder vor Ort vorgeschrieben.

15. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
16. Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
17. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen IN10018 oder PLD oder deren Inhaltsstoffe.
18. Hat zuvor eine kumulative Anthracyclin-Dosis von 550 mg/m2 oder mehr erhalten.
19. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4, CYP2D6 oder P-gp erhalten, oder in Erwartung einer systemischen Behandlung dieser Arzneimittel während der Behandlungsphase.