IN10018 en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) versus placebo en combinación con PLD para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente resistente al platino

Criterios de inclusión:

1. Capacidad de comprensión y disposición para firmar consentimiento(s) informado(s). Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio, excepto aquellos procedimientos utilizados como estándar de atención institucional que entran en la ventana especificada del protocolo y cumplen requisitos específicos del estudio, como imágenes de tumores.
2. Mujeres ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
3. Cáncer de ovario epitelial confirmado histológicamente, cáncer de trompas de Falopio o cáncer de peritoneo primario y su subtipo es carcinoma seroso de alto grado (HGSC).

4. Haber recibido una terapia que contiene platino y haber tenido una recaída o progresión radiológica durante el tratamiento que contiene platino o <6 meses (184 días calendario) después de completar la terapia previa basada en platino (al menos 4 ciclos).

   Nota: La progresión o recurrencia de la enfermedad requiere evidencia de progresión radiográfica o clínica (p. ej., nueva ascitis o informes citológicos de líquido pleural), y el CA125 elevado por sí solo no es un criterio de progresión o recurrencia. Se excluyen los cánceres de ovario primarios refractarios al platino (definidos como progresión durante o dentro de las 4 semanas posteriores a la terapia de primera línea basada en platino), mientras que la enfermedad secundaria refractaria al platino está permitida y no requiere al menos 4 ciclos de terapia basada en platino.

5. Se permite un total máximo de 3 líneas previas de terapia sistémica. Nota: Las terapias hormonales (p. ej., tamoxifeno), inhibidores de PARP y bevacizumab administrados en el entorno de mantenimiento después de la respuesta a la terapia basada en platino no contarán como una línea de tratamiento. Es posible que otros regímenes de mantenimiento tampoco cuenten como una línea de tratamiento según lo discutido entre el investigador y el patrocinador.

6. Al menos una lesión medible se puede medir con precisión según RECIST 1.1 según la evaluación del investigador.

   Nota: Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

7. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses según la evaluación del investigador.
9. Disponibilidad de muestra de tejido tumoral de archivo o nueva (recién obtenida) durante la fase de selección: se prefiere la muestra de tejido tumoral fresco obtenida después de la recaída o progresión más reciente; Si no se puede proporcionar o recolectar una muestra o una cantidad insuficiente de portaobjetos (consulte el Manual del laboratorio que se proporcionará por separado), se necesita una decisión conjunta entre el patrocinador y el investigador para la inscripción de este sujeto.

10. Debe haberse recuperado de todos los EA debido a terapias previas hasta ≤ Grado 1 (CTCAE 5.0) o estado estable según la evaluación del investigador.

    Nota: sujetos con toxicidades menores sin problemas de seguridad, como alopecia y neuropatía de grado 2, podrían inscribirse según la evaluación del investigador.

11. Función adecuada de la médula ósea, el hígado, los riñones y la coagulación dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización.

    1. Hemoglobina (Hb) ≥ 100 g/L (10 g/dL), independientemente de la infusión de sangre, la transfusión de glóbulos rojos y el uso de eritropoyetina (EPO) dentro de los 14 días anteriores al examen del período de selección.
    2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/l, independientemente de la infusión de plaquetas dentro de los 14 días anteriores al examen del período de selección.
    3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l, independientemente del uso de factor estimulante de colonias (LCR) dentro de los 14 días anteriores al examen del período de selección.
    4. Bilirrubina total ≤ límite superior normal (LSN).
    5. Alanina transaminasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para sujetos con afectación hepática documentada de su enfermedad).
    6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, tasa de aclaramiento de creatinina estimada (Clcr) según la ecuación de Cockcroft-Gault (C-G) ≥ 60 ml/min o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) según la ecuación de Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) ≥ 60 ml/min.
    7. Proteína urinaria negativa o traza (±); o proteína urinaria ≥ 1+ pero con una relación proteína-creatinina en orina (UPCR) en una muestra de orina de la mañana < 0,5 o una proteína en orina de 24 horas < 0,5 g/24 h.
    8. Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Se permiten sujetos con tratamiento anticoagulante estable.

12. Una mujer es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en la sección 10.4 Apéndice 4 del protocolo completo.

       O

    2. Un WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas de la sección 10.4, Apéndice 4 del protocolo completo durante el período de tratamiento y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Ha tenido una cirugía mayor o una lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, o biopsias de diagnóstico dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.

   Nota: Se deben excluir los sujetos que anticipen la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio. Los sujetos que se sometieron a una biopsia de diagnóstico dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización también pueden inscribirse si el investigador y el patrocinador determinan que la biopsia de diagnóstico no afectará la evaluación de eficacia.

2. Ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes en investigación, como dentro de los 14 días o menos de 5 semividas (lo que sea más corto) de quimioterapia o terapia dirigida, o dentro de los 28 días de inmunoterapia, fármacos macromoleculares (p. ej., bevacizumab) o en investigación. medicamentos antes de la aleatorización.
3. Ha recibido radioterapia previa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. Nota: Se permite un período de lavado de 7 días para radiación paliativa (≤ 14 días de radioterapia) para enfermedades no centrales del sistema nervioso (SNC).
4. Ha recibido tratamiento previo de cualquier inhibidor de FAK o tratamiento previo de PLD.
5. Tiene un cáncer previo o concurrente conocido que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer de ovario actual dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto cánceres tratados curativamente como el carcinoma de cuello uterino/mama/próstata in situ y el carcinoma de células basales.

6. Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

   Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión) durante al menos 4 semanas de diferencia mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la fase de selección) durante al menos 28 días. antes de la aleatorización.

7. Tiene antecedentes de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares o tromboembólicas importantes (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, o tiene cualquiera de los siguientes anomalía:

   1. Intervalo QTc corregido mediante fórmula de Fridericia > 470 ms (basado en QTcF).
   2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.
   3. Clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2.
   4. Arritmia clínicamente significativa.
   5. Hipertensión o diabetes no controlada.
   6. Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas.
8. Tiene derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis conocidos acompañados de síntomas clínicos o que requieren punción o drenaje. Se deben excluir los sujetos que recibieron drenaje dentro de los primeros 3 meses de la aleatorización. Se permite una pequeña cantidad de ascitis que sólo puede detectarse mediante examen de imágenes y sin síntomas clínicos.
9. Tiene síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos orales.
10. Tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas, incluidas lesiones inflamatorias gastrointestinales no controladas (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa activa) o hemorragia gastrointestinal no controlada.
11. No se excluye evidencia clínica o radiográfica de obstrucción intestinal o etiología de íleo recurrente previo.
12. Actualmente padece neumonía intersticial (excepto fibrosis pulmonar por radiación que no requiere terapia hormonal).
13. No ha controlado bien la infección activa después de la terapia sistémica.

14. Tiene infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C.

    Nota: No se requieren pruebas de VIH, hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local y/o el sitio.

15. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o que no sea lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante.
16. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interferiría con la capacidad del sujeto para cooperar con los requisitos del estudio.
17. Alergia o hipersensibilidad conocida a IN10018 o PLD, o sus ingredientes.
18. Ha recibido previamente una dosis acumulada de antraciclina de 550 mg/m2 o más.
19. Ha recibido tratamiento sistémico con inhibidores/inductores potentes de CYP3A4, CYP2D6 o P-gp dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización, o anticipación del tratamiento sistémico de estos medicamentos durante la fase de tratamiento.