IN10018 i kombinasjon med pegylert liposomal doksorubicin (PLD) vs. placebo i kombinasjon med PLD for behandling av platinaresistent tilbakevendende eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

1. Evne til å forstå og vilje til å signere informert(e) samtykke(r). Signert informert samtykke må innhentes før alle studiespesifikke prosedyrer, bortsett fra de prosedyrene som brukes som institusjonell standard for omsorg som faller inn i det protokollspesifiserte vinduet og oppfyller studiespesifikke krav som tumoravbildning.
2. Kvinnelige forsøkspersoner ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
3. Histologisk bekreftet epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller primær peritoneumkreft og dens undertype er høygradig serøs karsinom (HGSC).

4. Har mottatt platinaholdig behandling og har radiologisk tilbakefall eller progresjon under platinaholdig behandling eller < 6 måneder (184 kalenderdager) etter fullført tidligere platinabasert behandling (minst 4 sykluser).

   Merk: Sykdomsprogresjon eller tilbakefall krever bevis på radiografisk eller klinisk progresjon (f.eks. ny ascites eller cytologiske rapporter om pleuravæske), og forhøyet CA125 alene er ikke et kriterium for progresjon eller tilbakefall. Primær platina-refraktær eggstokkreft (definert som progresjon under eller innen 4 uker etter førstelinje platina-basert behandling) er ekskludert, mens sekundær platina-refraktær sykdom er tillatt og ikke krever minst 4 sykluser med platina-basert terapi.

5. Maksimalt totalt 3 tidligere linjer med systemisk terapi er tillatt. Merk: Hormonelle terapier (f.eks. tamoxifen), PARP-hemmere og bevacizumab gitt i vedlikeholdsinnstillingen etter respons på platinabasert terapi vil ikke telle som en behandlingslinje. Andre vedlikeholdsregimer kan heller ikke telle som en behandlingslinje ved diskusjon mellom utreder og sponsor.

6. Minst én målbar lesjon kan måles nøyaktig per RECIST 1.1 som vurdert av utrederen.

   Merk: Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

7. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
8. Forventet levealder på minst 3 måneder som vurdert av etterforsker.
9. Tilgjengelighet av arkiv eller fersk (nyinnhentet) tumorvevsprøve under screeningsfasen: fersk tumorvevsprøve oppnådd etter siste tilbakefall eller progresjon er foretrukket; hvis ingen prøve eller ikke tilstrekkelig antall objektglass (se laboratoriehåndboken som vil bli gitt separat) kan gis eller samles inn, er det nødvendig med en felles beslutning mellom sponsor og etterforsker for registrering av dette emnet.

10. Må ha kommet seg etter alle bivirkninger på grunn av tidligere behandlinger til ≤ grad 1 (CTCAE 5.0) eller stabil status som vurdert av utforsker.

    Merk: forsøkspersoner med mindre toksisiteter uten sikkerhetsproblemer som alopecia og grad 2 nevropati kan bli registrert i henhold til utrederens evaluering.

11. Tilstrekkelig benmarg-, lever-, nyre- og koagulasjonsfunksjon innen 7 dager før randomisering.

    1. Hemoglobin (Hb) ≥ 100 g/L (10 g/dL), uavhengig av blodinfusjon, transfusjon av røde blodlegemer og bruk av erytropoietin (EPO) innen 14 dager før screeningsundersøkelsen.
    2. Blodplateantall ≥ 100 × 109/L, uavhengig av blodplateinfusjon innen 14 dager før screeningsundersøkelsen.
    3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, uavhengig av bruk av kolonistimulerende faktor (CSF) innen 14 dager før screeningperiodeundersøkelsen.
    4. Total bilirubin ≤ øvre normalgrense (ULN).
    5. Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for personer med dokumentert leverinvolvering av sykdommen).
    6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, estimert kreatininclearance rate (Clcr) ved Cockcroft-Gault (C-G) ligningen ≥ 60 mL/min eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) fra modifikasjon av kostholdet ved nyresykdom (MDRD) equation ≥ ml/min.
    7. Urinprotein negativt eller spor (±); eller urinprotein ≥ 1+, men med et urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) i en morgenurinprøve < 0,5 eller et 24-timers urinprotein < 0,5 g/24 timer.
    8. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Personer med stabil antikoagulasjonsbehandling er tillatt.

12. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i avsnitt 10.4 Vedlegg 4 i den fullstendige protokollen.

       ELLER

    2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i avsnitt 10.4 vedlegg 4 i den fullstendige protokollen under behandlingsperioden og gjennom 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har hatt større operasjoner eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før randomisering, eller diagnostiske biopsier innen 14 dager før randomisering.

   Merk: Forsøkspersoner med forventning om behov for større kirurgi under studiebehandling bør ekskluderes. Forsøkspersoner som gjennomgikk diagnostisk biopsi innen 14 dager før randomisering, kan også bli registrert hvis etterforskeren og sponsoren fastslår at den diagnostiske biopsien ikke vil påvirke effektevalueringen.

2. Har tidligere mottatt systemisk antikreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler, for eksempel innen 14 dager eller mindre enn 5 halveringstider (den som er kortest) av kjemoterapi eller målrettet terapi, eller innen 28 dager med immunterapi, makromolekylære legemidler (f.eks. bevacizumab) eller undersøkelse medikamenter før randomisering.
3. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 14 dager før randomisering. Merk: En 7-dagers utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤ 14 dager med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.
4. Har mottatt tidligere behandling av en hvilken som helst FAK-hemmer eller tidligere behandling av PLD.
5. Har en kjent tidligere eller samtidig kreft som er forskjellig i primært sted eller histologi fra nåværende eggstokkreft innen 3 år før randomisering, bortsett fra kurativt behandlede kreftformer som livmorhals-/bryst-/prostatakarsinom in situ og basalcellekarsinom.

6. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.

   Merk: Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile (dvs. uten tegn på progresjon) i minst 4 ukers mellomrom ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under screeningsfasen) i minst 28 dager før randomisering.

7. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære, cerebrovaskulære eller tromboemboliske sykdommer (f.eks. kongestiv hjertesvikt, akutt hjerteinfarkt, ustabil angina, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep, dyp venetrombose eller lungeemboli) innen 6 måneder før randomisering, eller har noen av følgende unormalitet:

   1. QTc-intervall korrigert med Fridericias formel > 470 ms (basert på QTcF).
   2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %.
   3. New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering ≥ Grad 2.
   4. Klinisk signifikant arytmi.
   5. Ukontrollert hypertensjon eller diabetes.
   6. Andre klinisk signifikante hjertesykdommer.
8. Har kjent pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites ledsaget av kliniske symptomer eller som krever punktering eller drenering. Personer som fikk drenering innen de første 3 månedene etter randomisering bør ekskluderes. En liten mengde ascites som kun kan påvises ved bildeundersøkelse og uten kliniske symptomer er tillatt.
9. Har malabsorpsjonssyndrom eller manglende evne til å ta orale legemidler.
10. Har klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter inkludert ukontrollerte gastrointestinale inflammatoriske lesjoner (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt i aktiv) eller ukontrollert gastrointestinal blødning.
11. Klinisk eller radiografisk bevis på tarmobstruksjon, eller etiologi av tidligere tilbakevendende ileus ikke utelukket.
12. Har for tiden interstitiell lungebetennelse (bortsett fra strålingslungefibrose som ikke krever hormonbehandling).
13. Har ikke godt kontrollert aktiv infeksjon etter systemisk terapi.

14. Har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-virusinfeksjon.

    Merk: Ingen HIV-, Hepatitt B- og Hepatitt C-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter og/eller lokaliteter.

15. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
16. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre forsøkspersonens evne til å samarbeide med kravene til studien.
17. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor IN10018 eller PLD, eller deres ingredienser.
18. Har tidligere fått kumulativ antracyklindose på 550 mg/m2 eller mer.
19. Har mottatt systemisk behandling av CYP3A4, CYP2D6 eller P-gp sterke hemmere/induktorer innen 14 dager før randomisering, eller forventning om systemisk behandling av disse legemidlene under behandlingsfasen.