IN10018 v kombinaci s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem (PLD) vs. Placebo v kombinaci s PLD pro léčbu recidivující rakoviny vaječníků rezistentní na platinu

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas(y). Podepsaný informovaný souhlas musí být získán před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, s výjimkou postupů používaných jako institucionální standard péče spadajících do okna specifikovaného protokolem a splňujících specifické požadavky studie, jako je zobrazování nádorů.
2. Subjekty ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
3. Histologicky potvrzený epiteliální karcinom ovaria, karcinom vejcovodu nebo primární karcinom pobřišnice a jeho podtypem je high-grade serous carcinoma (HGSC).

4. Podstoupili léčbu obsahující platinu a během léčby obsahující platinu nebo < 6 měsíců (184 kalendářních dnů) po dokončení předchozí léčby na bázi platiny (alespoň 4 cykly) u nich došlo k radiologickému relapsu nebo progresi.

   Poznámka: Progrese nebo recidiva onemocnění vyžaduje důkaz radiografické nebo klinické progrese (např. nový ascites nebo cytologické zprávy o pleurální tekutině) a samotný zvýšený CA125 není kritériem pro progresi nebo recidivu. Primární karcinomy vaječníků refrakterní na platinu (definované jako progrese během nebo do 4 týdnů po terapii první linie na bázi platiny) jsou vyloučeny, zatímco sekundární onemocnění refrakterní na platinu je povoleno a nevyžaduje alespoň 4 cykly léčby na bázi platiny.

5. Jsou povoleny maximálně 3 předchozí linie systémové terapie. Poznámka: Hormonální terapie (např. tamoxifen), inhibitory PARP a bevacizumab podávané v udržovacím režimu po odpovědi na léčbu založenou na platině se nebudou počítat jako léčebná linie. Jiné udržovací režimy také nemusí být považovány za léčebnou linii na základě diskuse mezi zkoušejícím a sponzorem.

6. Alespoň jedna měřitelná léze může být přesně změřena podle RECIST 1.1, jak bylo hodnoceno zkoušejícím.

   Poznámka: Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

7. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
8. Očekávaná délka života nejméně 3 měsíce podle hodnocení zkoušejícího.
9. Dostupnost archivního nebo čerstvého (nově získaného) vzorku nádorové tkáně během fáze screeningu: preferován je čerstvý vzorek nádorové tkáně získaný po posledním relapsu nebo progresi; pokud nelze poskytnout nebo odebrat žádný vzorek nebo nedostatečný počet sklíček (viz Laboratorní příručka, která bude poskytnuta samostatně), je pro zařazení tohoto subjektu zapotřebí společné rozhodnutí mezi sponzorem a zkoušejícím.

10. Musí se zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií do ≤ 1. stupně (CTCAE 5.0) nebo stabilního stavu podle hodnocení zkoušejícího.

    Poznámka: jedinci s mírnou toxicitou bez obav o bezpečnost, jako je alopecie a neuropatie 2. stupně, mohou být zařazeni na základě hodnocení zkoušejícího.

11. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater, ledvin a koagulace během 7 dnů před randomizací.

    1. Hemoglobin (Hb) ≥ 100 g/l (10 g/dl), nezávisle na krevní infuzi, transfuzi červených krvinek a použití erytropoetinu (EPO) během 14 dnů před screeningovým vyšetřením.
    2. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l, nezávisle na infuzi krevních destiček během 14 dnů před screeningovým vyšetřením.
    3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, nezávisle na použití faktoru stimulujícího kolonie (CSF) během 14 dnů před vyšetřením v období screeningu.
    4. Celkový bilirubin ≤ horní hranice normy (ULN).
    5. Alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro subjekty s prokázaným jaterním postižením jejich onemocnění).
    6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN, odhadovaná rychlost clearance kreatininu (Clcr) podle rovnice Cockcroft-Gault (C-G) ≥ 60 ml/min nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) z rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) ≥ 60 ml/min.
    7. Protein v moči negativní nebo stopový (±); nebo protein v moči ≥ 1+, ale s poměrem proteinu ke kreatininu v moči (UPCR) ve vzorku ranní skvrnové moči < 0,5 nebo protein v moči za 24 hodin < 0,5 g/24 h.
    8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Subjekty se stabilní antikoagulační léčbou jsou povoleny.

12. Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v části 10.4 Příloha 4 úplného protokolu.

       NEBO

    2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci v části 10.4 Dodatek 4 úplného protokolu během období léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Měl velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo diagnostické biopsie během 14 dnů před randomizací.

   Poznámka: Je třeba vyloučit subjekty, u kterých se očekává potřeba velkého chirurgického zákroku během studijní léčby. Subjekty, které podstoupily diagnostickou biopsii během 14 dnů před randomizací, mohou být také zapsány, pokud zkoušející a sponzor určí, že diagnostická biopsie neovlivní hodnocení účinnosti.

2. podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek, například během 14 dnů nebo méně než 5 poločasů (podle toho, co je kratší) chemoterapie nebo cílené léčby, nebo během 28 dnů od imunoterapie, makromolekulárních léků (např. bevacizumab) nebo zkušebních léky před randomizací.
3. Absolvoval předchozí radioterapii během 14 dnů před randomizací. Poznámka: U paliativního ozařování (≤ 14 dní radioterapie) na onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 7denní vymývání.
4. Podstoupil předchozí léčbu jakýmkoli inhibitorem FAK nebo předchozí léčbu PLD.
5. Má známou předchozí nebo souběžnou rakovinu, která se liší v primární lokalizaci nebo histologii od současné rakoviny vaječníků během 3 let před randomizací, s výjimkou kurativně léčených rakovin, jako je in situ karcinom děložního čípku/prsu/prostaty a bazaliom.

6. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.

   Poznámka: Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní (tj. bez známek progrese) po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během fáze screeningu) po dobu alespoň 28 dnů před randomizací.

7. Má v anamnéze závažné kardiovaskulární, cerebrovaskulární nebo tromboembolické onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, mrtvici, tranzitorní ischemickou ataku, hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii) během 6 měsíců před randomizací nebo má některý z následujících abnormalita:

   1. QTc interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce > 470 ms (na základě QTcF).
   2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.
   3. Funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stupeň.
   4. Klinicky významná arytmie.
   5. Nekontrolovaná hypertenze nebo diabetes.
   6. Další klinicky významná onemocnění srdce.
8. Má známý pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites doprovázené klinickými příznaky nebo vyžadující punkci nebo drenáž. Jedinci, kteří dostali drenáž během prvních 3 měsíců randomizace, by měli být vyloučeni. Je povoleno malé množství ascitu, které lze detekovat pouze zobrazovacím vyšetřením a bez klinických příznaků.
9. Má malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky.
10. Má klinicky významné gastrointestinální abnormality včetně nekontrolovaných gastrointestinálních zánětlivých lézí (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida v aktivním stavu) nebo nekontrolovaného gastrointestinálního krvácení.
11. Klinický nebo rentgenový průkaz střevní obstrukce nebo etiologie předchozího recidivujícího ileu není vyloučena.
12. V současné době trpí intersticiální pneumonií (s výjimkou radiační plicní fibrózy, která nevyžaduje hormonální léčbu).
13. Po systémové léčbě nemá dobře kontrolovanou aktivní infekci.

14. Má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známou aktivní infekci virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.

    Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem a/nebo pracovištěm.

15. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
16. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost subjektu spolupracovat s požadavky studie.
17. Známá alergie nebo přecitlivělost na IN10018 nebo PLD nebo jejich složky.
18. Dostal předchozí kumulativní dávku antracyklinu 550 mg/m2 nebo vyšší.
19. Podstoupil systémovou léčbu silnými inhibitory/induktory CYP3A4, CYP2D6 nebo P-gp během 14 dnů před randomizací nebo předpokládanou systémovou léčbou těmito léky během fáze léčby.