IN10018 i kombination med pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD) vs. placebo i kombination med PLD för behandling av platinaresistent återkommande äggstockscancer

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att förstå och vilja att underteckna informerat samtycke. Undertecknat informerat samtycke måste erhållas före alla studiespecifika procedurer, förutom de procedurer som används som institutionell standard för vård som faller inom det protokollspecifika fönstret och uppfyller studiespecifika krav såsom tumöravbildning.
2. Kvinnliga försökspersoner ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke.
3. Histologiskt bekräftad epitelial äggstockscancer, äggledarecancer eller primär peritoneumcancer och dess subtyp är höggradigt seröst karcinom (HGSC).

4. Har fått platinainnehållande behandling och har radiologiskt återfall eller progression under platinainnehållande behandling eller < 6 månader (184 kalenderdagar) efter avslutad tidigare platinabaserad behandling (minst 4 cykler).

   Obs: Sjukdomsprogression eller återfall kräver bevis på radiografisk eller klinisk progression (t.ex. nya ascites eller cytologiska rapporter om pleuravätska), och enbart förhöjt CA125 är inte ett kriterium för progression eller återfall. Primär platinarefraktär äggstockscancer (definierad som progression under eller inom 4 veckor efter första linjens platinabaserad behandling) är utesluten, medan sekundär platinarefraktär sjukdom är tillåten och inte kräver minst 4 cykler av platinabaserad terapi.

5. Maximalt totalt 3 tidigare rader av systemisk terapi är tillåtna. Obs: Hormonella terapier (t.ex. tamoxifen), PARP-hämmare och bevacizumab som ges i underhållsinställningen efter respons på platinabaserad terapi kommer inte att räknas som en behandlingslinje. Andra underhållsregimer kanske inte heller räknas som en behandlingslinje genom diskussion mellan utredaren och sponsorn.

6. Minst en mätbar lesion kan mätas exakt per RECIST 1.1 enligt bedömning av utredaren.

   Obs: Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

7. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
8. Förväntad livslängd på minst 3 månader enligt bedömning av utredaren.
9. Tillgänglighet av arkiv eller färskt (nyligen erhållet) tumörvävnadsprov under screeningfasen: färskt tumörvävnadsprov erhållet efter senaste återfall eller progression är att föredra; om inget prov eller ett otillräckligt antal objektglas (se Laboratoriehandboken som kommer att tillhandahållas separat) kan tillhandahållas eller samlas in, behövs ett gemensamt beslut mellan sponsor och utredare för registreringen av detta ämne.

10. Måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1 (CTCAE 5.0) eller stabil status som bedömts av utredaren.

    Obs: försökspersoner med mindre toxiciteter utan säkerhetsproblem som alopeci och grad 2 neuropati kan registreras per utvärdering av utredaren.

11. Tillräcklig benmärgs-, lever-, njur- och koagulationsfunktion inom 7 dagar före randomisering.

    1. Hemoglobin (Hb) ≥ 100 g/L (10 g/dL), oberoende av blodinfusion, transfusion av röda blodkroppar och användning av erytropoietin (EPO) inom 14 dagar före screeningperiodens undersökning.
    2. Trombocytantal ≥ 100 × 109/L, oberoende av trombocytinfusion inom 14 dagar före screeningperiodens undersökning.
    3. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, oberoende av användning av kolonistimulerande faktor (CSF) inom 14 dagar före screeningperiodens undersökning.
    4. Totalt bilirubin ≤ övre normalgräns (ULN).
    5. Alanintransaminas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN för patienter med dokumenterad leverinblandning av sin sjukdom).
    6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, uppskattad kreatininclearance rate (Clcr) enligt Cockcroft-Gaults (C-G) ekvation ≥ 60 mL/min eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) från modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) equation ml/min.
    7. Urinprotein negativt eller spår (±); eller urinprotein ≥ 1+ men med ett urinprotein till kreatininförhållande (UPCR) i ett morgonfläcksurinprov < 0,5 eller ett 24-timmars urinprotein < 0,5 g/24 timmar.
    8. International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Försökspersoner med stabil antikoagulationsbehandling är tillåtna.

12. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i avsnitt 10.4 Bilaga 4 i det fullständiga protokollet.

       ELLER

    2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsanvisningarna i avsnitt 10.4 Bilaga 4 i det fullständiga protokollet under behandlingsperioden och till och med 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

1. Har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före randomisering, eller diagnostiska biopsier inom 14 dagar före randomisering.

   Obs: Försökspersoner som förväntar sig behovet av större operationer under studiebehandlingen bör uteslutas. Försökspersoner som genomgick diagnostisk biopsi inom 14 dagar före randomisering kan också registreras om utredaren och sponsorn fastställer att den diagnostiska biopsien inte kommer att påverka effektutvärderingen.

2. Har tidigare fått systemisk anticancerterapi inklusive prövningsmedel, såsom inom 14 dagar eller mindre än 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) av kemoterapi eller riktad terapi, eller inom 28 dagar efter immunterapi, makromolekylära läkemedel (t.ex. bevacizumab) eller undersökning droger före randomisering.
3. Har tidigare fått strålbehandling inom 14 dagar före randomisering. Obs: En 7-dagars tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤ 14 dagars strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS).
4. Har tidigare fått behandling av någon FAK-hämmare eller tidigare behandling av PLD.
5. Har en känd tidigare eller samtidig cancer som skiljer sig i primärt ställe eller histologi från aktuell äggstockscancer inom 3 år före randomisering, förutom kurativt behandlade cancerformer såsom livmoderhalscancer/bröst-/prostatacancer in situ och basalcellscancer.

6. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.

   Obs: Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila (d.v.s. utan tecken på progression) i minst 4 veckors mellanrum genom upprepad bildbehandling (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under screeningsfasen) i minst 28 dagar före randomisering.

7. Har en historia av allvarliga kardiovaskulära, cerebrovaskulära eller tromboemboliska sjukdomar (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, akut hjärtinfarkt, instabil angina, stroke, övergående ischemisk attack, djup ventrombos eller lungemboli) inom 6 månader före randomisering, eller har något av följande abnormitet:

   1. QTc-intervall korrigerat med Fridericias formel > 470 ms (baserat på QTcF).
   2. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
   3. New York Heart Association (NYHA) funktionsklassificering ≥ Grad 2.
   4. Kliniskt signifikant arytmi.
   5. Okontrollerad hypertoni eller diabetes.
   6. Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar.
8. Har känd pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites åtföljd av kliniska symtom eller som kräver punktering eller dränering. Försökspersoner som fått dränering inom de första 3 månaderna efter randomisering bör uteslutas. En liten mängd ascites som endast kan upptäckas genom bildundersökning och utan kliniska symtom är tillåtet.
9. Har malabsorptionssyndrom eller oförmåga att ta orala läkemedel.
10. Har kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter inklusive okontrollerade gastrointestinala inflammatoriska lesioner (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit i aktiv) eller okontrollerad gastrointestinal blödning.
11. Kliniska eller radiografiska tecken på tarmobstruktion eller etiologi av tidigare återkommande ileus utesluts inte.
12. Har för närvarande interstitiell lunginflammation (förutom strålning av lungfibros som inte kräver hormonbehandling).
13. Har inte välkontrollerad aktiv infektion efter systemisk terapi.

14. Har känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller känd aktiv Hepatit B- eller Hepatit C-virusinfektion.

    Obs: Inga HIV-, Hepatit B- och Hepatit C-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten och/eller platsen.

15. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
16. Har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa försökspersonens förmåga att samarbeta med studiens krav.
17. Känd allergi eller överkänslighet mot IN10018 eller PLD, eller deras ingredienser.
18. Har tidigare fått en kumulativ antracyklindos på 550 mg/m2 eller mer.
19. Har fått systemisk behandling av CYP3A4, CYP2D6 eller P-gp starka hämmare/inducerare inom 14 dagar före randomisering, eller förväntan på systemisk behandling av dessa läkemedel under behandlingsfasen.