IN10018 w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD) w porównaniu z placebo w skojarzeniu z PLD w leczeniu nawracającego raka jajnika opornego na platynę

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania świadomej zgody. Podpisaną świadomą zgodę należy uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania, z wyjątkiem procedur stosowanych w ramach instytucjonalnego standardu opieki, wchodzących w zakres okna określonego w protokole i spełniających specyficzne wymagania badania, takie jak obrazowanie nowotworu.
2. Kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
3. Histologicznie potwierdzony nabłonkowy rak jajnika, rak jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej, a jego podtypem jest rak surowiczy wysokiego stopnia (HGSC).

4. Pacjenci otrzymywali terapię zawierającą platynę i wystąpił wznowa lub progresja radiologiczna podczas leczenia zawierającego platynę lub < 6 miesięcy (184 dni kalendarzowe) po zakończeniu wcześniejszej terapii opartej na platynie (co najmniej 4 cykle).

   Uwaga: Progresja lub nawrót choroby wymaga dowodów na radiologiczną lub kliniczną progresję (np. nowe wodobrzusze lub raporty cytologiczne dotyczące płynu opłucnowego), a samo podwyższone stężenie CA125 nie jest kryterium progresji lub nawrotu. Wyklucza się pierwotny rak jajnika oporny na platynę (definiowany jako progresja w trakcie lub w ciągu 4 tygodni po leczeniu pierwszego rzutu pochodnymi platyny), natomiast wtórna choroba oporna na platynę jest dozwolona i nie wymaga co najmniej 4 cykli terapii opartej na pochodnych platyny.

5. Dopuszczalne są maksymalnie 3 wcześniejsze linie leczenia systemowego. Uwaga: Terapie hormonalne (np. tamoksyfen), inhibitory PARP i bewacyzumab podawane w leczeniu podtrzymującym po odpowiedzi na terapię opartą na platynie nie będą wliczane do linii leczenia. Inne schematy leczenia podtrzymującego mogą również nie być liczone jako linia leczenia po dyskusji pomiędzy badaczem a sponsorem.

6. Co najmniej jedną mierzalną zmianę można dokładnie zmierzyć zgodnie z RECIST 1.1, zgodnie z oceną badacza.

   Uwaga: Zmiany zlokalizowane w obszarze wcześniej napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano ich progresję.

7. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
8. Oczekiwana długość życia według oceny badacza wynosi co najmniej 3 miesiące.
9. Dostępność archiwalnej lub świeżej (nowo uzyskanej) próbki tkanki nowotworowej w fazie przesiewowej: preferowana jest świeża próbka tkanki nowotworowej uzyskana po ostatnim nawrocie lub progresji; jeżeli nie można dostarczyć lub pobrać próbki lub nie można pobrać wystarczającej liczby preparatów (patrz Podręcznik laboratorium, który zostanie dostarczony osobno), włączenie tego uczestnika wymaga wspólnej decyzji sponsora i badacza.

10. Musi wyzdrowieć po wszystkich zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤ 1 (CTCAE 5,0) lub stanu stabilnego według oceny badacza.

    Uwaga: po ocenie badacza można włączyć pacjentów z niewielkimi toksycznościami, które nie budzą obaw związanych z bezpieczeństwem, takimi jak łysienie i neuropatia 2. stopnia.

11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby, nerek i układu krzepnięcia w ciągu 7 dni przed randomizacją.

    1. Hemoglobina (Hb) ≥ 100 g/L (10 g/dL), niezależnie od wlewu krwi, transfuzji czerwonych krwinek i stosowania erytropoetyny (EPO) w ciągu 14 dni przed okresem badania przesiewowego.
    2. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l, niezależnie od infuzji płytek krwi w ciągu 14 dni przed badaniem w okresie przesiewowym.
    3. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, niezależnie od zastosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii (CSF) w ciągu 14 dni przed okresem badania przesiewowego.
    4. Bilirubina całkowita ≤ górna granica normy (GGN).
    5. Transaminaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby w przebiegu choroby).
    6. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN, szacowany współczynnik klirensu kreatyniny (Clcr) według równania Cockcrofta-Gaulta (C-G) ≥ 60 ml/min lub szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) z równania Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≥ 60 ml/min.
    7. Białko w moczu ujemne lub śladowe (±); lub białko w moczu ≥ 1+, ale ze stosunkiem białka do kreatyniny w moczu (UPCR) w porannej próbce moczu < 0,5 lub dobowym stężeniem białka < 0,5 g/24 h.
    8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN. Dopuszczalne są osoby ze stabilnym leczeniem przeciwzakrzepowym.

12. W badaniu kwalifikuje się kobieta, która nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) w rozumieniu sekcji 10.4 Załącznika 4 pełnego protokołu.

       LUB

    2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w sekcji 10.4 Załącznika 4 pełnego protokołu w okresie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Przeszedł poważną operację lub poważny uraz pourazowy w ciągu 28 dni przed randomizacją lub biopsje diagnostyczne w ciągu 14 dni przed randomizacją.

   Uwaga: Należy wykluczyć pacjentów, którzy spodziewają się konieczności przeprowadzenia poważnej operacji podczas leczenia objętego badaniem. Do badania mogą zostać włączeni także pacjenci, u których wykonano biopsję diagnostyczną w ciągu 14 dni przed randomizacją, jeśli badacz i sponsor ustalą, że biopsja diagnostyczna nie będzie miała wpływu na ocenę skuteczności.

2. Czy otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badanymi lekami, na przykład w ciągu 14 dni lub mniej niż 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest krótszy) chemioterapii lub terapii celowanej, lub w ciągu 28 dni immunoterapii, leki wielkocząsteczkowe (np. bewacyzumab) lub badane leki przed randomizacją.
3. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 14 dni przed randomizacją. Uwaga: W przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 14 dni radioterapii) w przypadku chorób innych niż ośrodkowy układ nerwowy (OUN) dopuszcza się 7-dniowy okres wymywania.
4. Był wcześniej leczony jakimkolwiek inhibitorem FAK lub wcześniej leczony PLD.
5. Czy w ciągu 3 lat przed randomizacją występował nowotwór złośliwy lub współistniejący, różniący się umiejscowieniem pierwotnym lub histologią od obecnego raka jajnika w ciągu 3 lat przed randomizacją, z wyjątkiem nowotworów leczonych leczniczo, takich jak rak szyjki macicy/piersi/prostaty in situ i rak podstawnokomórkowy.

6. Znane są aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

   Uwaga: W badaniu mogą brać udział pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, pod warunkiem że są stabilni radiologicznie (tj. bez cech progresji) w odstępie co najmniej 4 tygodni w powtarzanych badaniach obrazowych (należy pamiętać, że powtarzane obrazowanie powinno być wykonywane w fazie badań przesiewowych) przez co najmniej 28 dni przed randomizacją.

7. Czy w przeszłości występowały poważne choroby sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe lub zakrzepowo-zatorowe (np. zastoinowa niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przejściowy atak niedokrwienny, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów nieprawidłowość:

   1. Odstęp QTc skorygowany wzorem Fridericii > 470 ms (w oparciu o QTcF).
   2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
   3. Klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association (NYHA) ≥ stopnia 2.
   4. Klinicznie istotna arytmia.
   5. Niekontrolowane nadciśnienie lub cukrzyca.
   6. Inne klinicznie istotne choroby serca.
8. Stwierdzono wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze, którym towarzyszą objawy kliniczne lub które wymagają nakłucia lub drenażu. Należy wykluczyć pacjentów, którzy otrzymali drenaż w ciągu pierwszych 3 miesięcy randomizacji. Dopuszczalna jest niewielka ilość wodobrzusza, który można wykryć jedynie w badaniu obrazowym i który nie powoduje objawów klinicznych.
9. Ma zespół złego wchłaniania lub niemożność przyjmowania leków doustnych.
10. Ma klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym niekontrolowane zmiany zapalne w przewodzie pokarmowym (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego w fazie czynnej) lub niekontrolowane krwawienie z przewodu pokarmowego.
11. Nie wyklucza się klinicznych lub radiograficznych dowodów niedrożności jelit lub etiologii nawracającej niedrożności jelit w przeszłości.
12. Obecnie choruje na śródmiąższowe zapalenie płuc (z wyjątkiem popromiennego zwłóknienia płuc, które nie wymaga terapii hormonalnej).
13. Nie udało się dobrze opanować aktywnej infekcji po leczeniu ogólnoustrojowym.

14. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C.

    Uwaga: Nie jest wymagane badanie na obecność wirusa HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze i/lub placówkę ds. zdrowia publicznego.

15. ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby wziąć udział w badaniu, zdaniem badacza prowadzącego.
16. Ma znane zaburzenie psychiczne lub uzależnienie od substancji, które zakłócają zdolność pacjenta do współpracy zgodnie z wymogami badania.
17. Znana alergia lub nadwrażliwość na IN10018 lub PLD lub ich składniki.
18. Otrzymał wcześniej skumulowaną dawkę antracykliny wynoszącą 550 mg/m2 lub większą.
19. Otrzymał leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami/induktorami CYP3A4, CYP2D6 lub P-gp w ciągu 14 dni przed randomizacją lub oczekiwaniem na leczenie ogólnoustrojowe tymi lekami w fazie leczenia.